В здоровых клетках ЗАМАНИТЕ В ЛОВУШКУ 1, важный регулятор метаболизма и, как показывали, отрегулировал выработку энергии в митохондриях, органоиды, которые производят химически полезную энергию для клетки. В митохондриях раковых клеток ЗАМАНИТЕ В ЛОВУШКУ 1, универсально перепроизведен.
Отчет команды Wistar, который появляется в журнале Cell Reports, шоу, как мыши «нокаута», разведенные, чтобы испытать недостаток в ЛОВУШКЕ 1 белок, дают компенсацию за эту потерю, переключаясь на альтернативные клеточные механизмы для того, чтобы сделать энергию.«Мы видим это поразительное изменение в ЛОВУШКЕ 1 мышь нокаута, где они показывают меньше признаков старения и, менее вероятно, заболеют раковыми образованиями», сказал Дарио К. Альтьери. Доктор медицины, Роберт и профессор Пенни Фокс Дистингуишед и директор Национального определяемого онкологическим институтом Онкологического центра Института Wistar. «Наши результаты дают неожиданное объяснение того, как ЛОВУШКА 1 и связанные белки регулирует метаболизм в наших камерах».«Мы обычно связываем перепрограммирование метаболических путей с человеческими болезнями, такими как рак», сказал Альтьери. «Что мы не ожидали видеть, были более здоровые мыши с меньшим количеством опухолей».
Altieri и его коллеги создали ЛОВУШКУ 1 мышь нокаута как часть их продолжающегося расследования их нового препарата, Gamitrinib, который нацелен на белок в митохондриях опухолевых клеток. ЛОВУШКА 1 является членом белка теплового шока 90 семей (HSP90), которые являются белками «компаньонки», которые ведут физическое формирование других белков и выполняют регулирующую функцию в митохондриях.
Опухоли используют белки HSP90, как ЛОВУШКА 1, чтобы помочь пережить терапевтическое нападение.«В опухолях потеря ЛОВУШКИ 1 разрушительная, вызывая массу катастрофических дефектов, включая метаболические проблемы, которые в конечном счете приводят к смерти опухолевых клеток», сказал Альтьери. «У мышей, которые испытывают недостаток в ЛОВУШКЕ 1 с начала, однако, есть три недели в матке, чтобы дать компенсацию за потерю белка».Исследователи нашли, что у их мышей нокаута, потери ЛОВУШКИ 1 причина митохондриальные белки к misfold, который тогда вызывает компенсационный ответ, который заставляет клетки потреблять больше кислорода и усваивать больше сахара. Это заставляет митохондрии у мышей нокаута производить разрегулированные уровни ATP, химикат, используемый в качестве источника энергии, чтобы привести в действие все повседневные молекулярные реакции, которые позволяют клетке функционировать.
Эта увеличенная митохондриальная деятельность на самом деле создает умеренное повышение окислительного напряжения («повреждение свободного радикала») и связанное повреждение ДНК. В то время как повреждение ДНК может казаться контрпродуктивным долговечности и хорошему здоровью, низкий уровень повреждения ДНК на самом деле уменьшает пролиферацию клеток – замедляющийся рост, чтобы позволить естественным механизмам ремонта клетки вступать в силу.
Согласно Altieri, их наблюдения обеспечивают механистическую основу роли молекул компаньонки, как HSP90, в регулировании биоэнергетики в митохондриях – как клетки производят и используют химическую энергию, которую они должны пережить и вырастить. Их результаты объясняют некоторые противоречащие результаты в научной литературе относительно регулирования биоэнергетики и существенно показывают, как компенсационные механизмы могут возникнуть, когда эти молекулы компаньонки вынуты из уравнения.
«Наши результаты усиливают случай для планирования для HSP90 в опухолевых клетках, но они также открывают захватывающее множество вопросов, которые могут иметь последствия для метаболизма и долговечности», сказал Альтьери. «Я предсказываю, что ЛОВУШКА 1 мышь нокаута будет ценным инструментом для ответа на эти вопросы».Эта работа была поддержана грантами Altieri от Национальных Институтов Здоровья (P01 CA140043, R01 CA78810) и Офис Помощника министра обороны для медицинских Дел через Программу исследований Рака простаты (W81XWH 13 1 0193).
Дополнительная поддержка была оказана через Национальный Грант Поддержки Онкологического центра Онкологического института (CA010815) к Институту Wistar.Среди соавторов из лаборатории Altieri София Лизэнти, Мишель Тэвеччио, доктор философии, и Янг Чан Чэ, доктор философии, среди соавторов Wistar также Цинь Лю, Доктор медицины, доктор философии, адъюнкт-профессор в Молекулярной и Клеточной программе Онкологического центра Wistar Oncogenesis.
Среди соавторов снаружи Wistar Анджела К. Брис, D.V.M., доктор философии, из Школы Университета Пенсильвании Ветеринарии, и Мэдхукэра Л. Тэкура, доктора философии, и Люсии Р. Лэнгуино, доктора философии, из Университета Томаса Джефферсона.