В дополнение к показу, что стабилизация SOD1 защитная для подобных мотонейрону клеток, новое исследование также первое, чтобы продемонстрировать способ видоизменить SOD1, связанный с болезнью, чтобы стабилизироваться, это, предлагая новое возбуждение ведет для нахождения наркотиков, которые могли потенциально предотвратить болезнь или замедлить ее прогрессию.«Определенная мутация подражает естественному процессу, названному фосфорилированием, таким образом предполагая, что может быть естественный, или эндогенный, механизм, чтобы стабилизировать SOD1 в клетках и препятствовать тому, чтобы белок формировал токсичные олигомеры у людей без болезни», сказал ведущий автор Николай Дохолян, доктор философии, профессор Майкла Хукера Дистингуишеда Биохимии и Биофизики в UNC. «Понимание клеточных механизмов, приводящих к фосфорилированию SOD1 не только, предлагает понимание о том, как клетки отвечают на токсичные глыбы SOD1, но потенциально предложат понимание новых фармацевтических стратегий, нацеленных на продвижение фосфорилирования SOD1. Это – наша непосредственная цель».Пациенты с АЛЬСОМ болеют постепенным параличом и ранней смертью в результате потери мотонейронов, которые крайне важны для перемещения, разговора, глотания и дыхания.
В исследовании, опубликованном в прошлом году, команда Дохольяна обнаружила, что SOD1 формирует временные глыбы три, известный как «тримеры», и что эти глыбы способны к убийству подобных мотонейрону клеток, выращенных в лаборатории. Функционируя правильно, SOD1 существует в парах двух лет, структуры, известные как «dimers».
«Идея состояла в том, что, если мы можем стабилизировать SOD1 во-первых, мы можем потенциально обеспечить способ предотвратить эту болезнь на ранней стадии», сказал Чэн Чжу, доктор философии, постдокторский исследователь в лаборатории Дохольяна и автор нового исследования. «Наши результаты здесь показывают, что стабилизация SOD1 может увеличить жизнеспособность клетки».Результаты могли особенно относиться к подмножеству случаев АЛЬСА – приблизительно 1 – 2 процента – которые связаны с изменениями в белке SOD1. Однако SOD1 был вовлечен в токсичное формирование глыбы даже в пациентах без мутаций в их генах SOD1, предположив, что стабилизация белка могла принести пользу многим другим пациентам также.Поскольку тримеры SOD1 распадаются почти, как только они формируются, исследовательская группа сначала использовала вычислительное моделирование, чтобы высказать образованные предположения о том, что типы модификаций могли бы принудить SOD1 собирать в группу, или препятствовать тому, чтобы он делал так.
Их модели предположили, что добавление группы фосфата, известной как фосфорилирование, могло помочь стабилизировать белок. Фосфорилирование, как известно, затрагивает, как белки функционируют в контексте многих клеточных процессов.
Чтобы проверить эту гипотезу, команда создала генетическую мутацию, которая будет подражать добавлению группы фосфата к белкам SOD1 в подобных мотонейрону клетках, выращенных в лаборатории. Культивируемые клетки, которые они использовали, были развиты как часть более ранней работы, чтобы смоделировать механику позади АЛЬСА и уже имели одну мутацию, которая заставила белки SOD1 формировать токсичные глыбы.«Когда мы transfected эта новая мутация в клетки совместно с мутацией болезни, это на самом деле спасло токсичность; это заставило клетки не умереть», сказал Джимми Фэй, аспирант в UNC и бывший технический специалист лаборатории, который работал над исследованием. Вместо того, чтобы быть убитыми токсичными глыбами SOD1 клетки выжили благодаря подражающей фосфорилированию мутации.
Результаты предлагают два новых пути для идентификации возможных целей препарата рассмотрения АЛЬСА. Нужно найти способы способствовать фосфорилированию SOD1 в мотонейронах пациента.
Другой должен искать другие способы стабилизировать SOD1, где он имеет тенденцию наносить удар.«Мы можем теперь видеть путь вперед», сказала Фэй. «Мы знаем, что эта мутация стабилизирует SOD1, и надежда состоит в том, что мы можем найти препарат, который заставляет белок действовать таким образом. Медленно соединяя большую историю того, как SOD1 действует, надо надеяться который может быть полезным в исследованиях препарата, чтобы попытаться надеть ручку, как затронуть поведение этого белка запланированным способом».
Результаты также могут дать представления о том, почему некоторые люди получают АЛЬС, в то время как другие не делают. Если фосфорилирование SOD1, как находят, распространено у людей без АЛЬСА, это могло бы указать, что дефекты, приводящие к уменьшенному фосфорилированию, играют роль в дестабилизации SOD1, даже у людей без вредных мутаций SOD1.