По словам исследователей, открытие генетических различий, затрагивающих до трети населения, может избавить от догадок при назначении правильной дозы 25 процентов лекарств, имеющихся в настоящее время на рынке.
Ученые обнаружили два генетических варианта, которые изменяют уровень активности фермента, ответственного за переработку или метаболизм лекарств, начиная от обезболивающего кодеина и заканчивая тамоксифеном, лекарством от рака груди.
Исследователи из Университета штата Огайо, которые обнаружили эти различия, говорят, что в ожидании дополнительных исследований варианты являются хорошими кандидатами для включения в существующий тест на биомаркеры, который определяет дозировку лекарств.
Текущий тест предназначен для определения уровня активности или экспрессии фермента, чтобы предсказать, попадет ли пациент в одну из четырех категорий: плохой, средний, экстенсивный или сверхбыстрый метаболизатор. Скорость метаболизма влияет на количество лекарств, необходимых пациенту.
Но у существующего теста есть ограничения: текущая панель биомаркеров основана на вариантах, которые были связаны с тем, как пациенты реагируют на разные дозы лекарств.
Однако исследователи, которые обнаружили эти ранее неопознанные варианты, определили специфические эффекты, которые эти варианты оказывают на метаболизм лекарств. Один снижает активность фермента вдвое, отключая функцию его гена, а другой расположен в области энхансера гена, что означает, что он увеличивает экспрессию фермента от двух до четырех раз.
"Если вы не рассматриваете эти два варианта, текущая панель биомаркеров может привести к неправильному дозированию," сказал старший автор Вольфганг Сади, профессор и заведующий кафедрой фармакологии и директор Центра фармакогеномики в штате Огайо. "Чем лучше тест, тем большую ценность он имеет. Добавление этих вариантов в панель сделало бы тест более предсказуемым и надежным в отношении применения в клинике."
Штат Огайо подал заявку на патент на добавление этих вариантов в клинический тест на биомаркеры.
Исследование опубликовано в Интернете в журнале Human Molecular Genetics.
Исследование включало клиническое испытание 164 детей, около одной трети из которых были афроамериканцами. Результаты показывают, что эти два варианта распространены как у европейцев, так и у афроамериканцев, и подтвердили, что эти варианты влияют на то, как пациенты метаболизируют подавляющее кашель средство декстрометорфан.
По словам Сади, возможность применить этот тест к более чем одной этнической группе имеет большое значение, поскольку большинство текущих решений по дозировке принимаются на основе генетических данных только для белых.
Результаты показали, что примерно у одной трети людей ожидается более низкая активность ферментов и, следовательно, более медленный или промежуточный метаболизм лекарств – не настолько низкий, чтобы они плохо метаболизировали. Еще 6 процентов будут иметь более высокую ферментативную активность и будут отнесены к категории сверхбыстрых метаболизаторов. Только путем тестирования этих вариантов клиницисты будут знать наверняка.
Варианты были обнаружены ведущим автором Danxin Wang, ученым-исследователем и адъюнкт-профессором фармакологии в штате Огайо. Их называют однонуклеотидными полиморфизмами, или SNP (произносится как "ножницы").
Каждый ген содержит две альтернативные формы, называемые аллелями, которые функционально идентичны у большинства людей. Однако в некоторых случаях уровень активности или экспрессия аллеля может отличаться от аллеля-партнера в одном гене. Это различие – генетический вариант или SNP – влияет на функцию белка или фермента, продуцируемого этим геном.
Ван использовал образцы ткани печени кавказцев для проведения анализов, которые выявили, где эти два функциональных варианта расположены в гене CYP2D6. Клинические испытания эффективности этих вариантов против декстрометорфана – это только начало – исследователи надеются расширить эти испытания с помощью нескольких препаратов и в конечном итоге ввести клинические тесты на биомаркеры.
"Текущая панель может определить, является ли человек плохим или сверхбыстрым метаболизатором. Найденные нами SNP позволяют более точно предсказать, находится ли человек в сверхбыстром или промежуточном метаболическом диапазоне," Ван сказал. "Плохие метаболизаторы четко определены текущей панелью с вариантами, вообще не обладающими ферментативной активностью."
Плохой метаболизатор, вероятно, будет проявлять высокую токсичность от лекарств, обработанных этим ферментом, или получит минимальную пользу или вообще не получит никакой пользы, если лекарство, такое как кодеин, должно быть активировано им. С другой стороны, сверхбыстрые метаболизаторы могут не получить пользу от лекарств, обработанных этим ферментом, или страдать от побочных реакций от лекарств, которые нуждаются в нем для активации. Статус метаболизатора оказывает явное влияние на результаты лечения и стоимость терапии.
"Если бы вы могли дать лекарство и получить немедленную реакцию, то это само по себе было бы маркером его эффекта. Но на многие лекарства нет немедленной реакции," Сади сказал. "Наличие жизнеспособного и полезного теста на фармакогеномические маркеры может предсказать, когда следует соблюдать осторожность при назначении лекарств."
В случае антидепрессантов или нейролептиков, например, с отсроченным клиническим эффектом, сверхбыстрый метаболизатор должен будет принимать лекарство в течение нескольких недель, прежде чем обнаружит, что лекарство не оказывает никакого эффекта, в то время как слабый метаболизатор, вероятно, будет иметь токсические побочные эффекты. А с кодеином, который в организме превращается в морфин, сверхбыстрый метаболизатор может непреднамеренно передозировать морфин, приняв слишком много кодеина.
Фармакогеномическая группа штата Огайо – одна из немногих в мире, занимающихся изучением труднодоступных генетических вариантов, которые существенно изменяют биологические функции. В течение последних 30 лет ученые, изучающие генетические варианты, сосредоточились на генетических вариантах, которые изменяют функцию фермента, изменяя кодируемую аминокислотную последовательность.
Лаборатория Сади, однако, фокусируется на вариантах, которые труднее обнаружить и проанализировать, поскольку они не играют прямой роли в определении последовательности белка; они существуют в более глубоких и часто упускаемых из виду областях генов. Сади разработал метод определения вариантов функций, основанный на измерениях того, сколько матричной РНК (мРНК), носителя генетической информации, экспрессирует каждый конкретный аллель – активность, которая происходит до того, как собираются аминокислоты.
"Сейчас мы обнаруживаем, что в 90 процентах случаев может показаться, что SNP, работающий на уровне белка, не влияет на функцию – вместо этого SNP влияет на экспрессию мРНК," Сади сказал. "Оказывается, SNP в глуши – в регионах, ранее называвшихся мусорной ДНК – на самом деле находятся в центре чего-то."