Тело содержит два типа жировых клеток, легко различимых по цвету: белые и коричневые. В то время как белый жир служит для хранения лишних калорий до тех пор, пока они не понадобятся организму, коричневые адипоциты фактически сжигают жир, превращая его в тепло. С тех пор, как было обнаружено, что взрослые люди содержат значительное количество бурого жира, исследователи работали над тем, чтобы лучше понять его термогенные жиросжигающие свойства с конечной целью разработки новых методов лечения ожирения и диабета.
Теперь исследование, проведенное исследователями из Медицинского центра Бет Исраэль Дьяконесса (BIDMC), добавляет еще один фрагмент к головоломке, демонстрируя, что фактор транскрипции IRF4 (фактор регуляции интерферона 4) играет ключевую роль в термогенном процессе бурого жира, регулируя расход энергии и толерантность к холоду. Результаты опубликованы в номере журнала Cell от 3 июля.
"Открытие несколько лет назад, что бурый жир играет активную роль в метаболизме, показало, что если бы мы могли управлять количеством или активностью этих жировых клеток, мы могли бы заставить наши тела сжигать лишние калории," объясняет старший автор исследования Эван Розен, доктор медицинских наук, исследователь из отдела эндокринологии, диабета и метаболизма в BIDMC и доцент медицины в Гарвардской медицинской школе. "Теперь, когда мы определили основной фактор, управляющий этим процессом, мы можем искать новые подходы, чтобы использовать это для терапевтических целей."
Включенный низкими температурами и определенными гормонами и лекарствами, включая адреналин, бурый жир генерирует тепло за счет действия группы генов, которые в совокупности называются программой термогенной экспрессии генов, наиболее известная из которых кодирует разобщающий белок 1 (UCP1). UCP1 рассеивает или тратит энергию в митохондриях бурых жировых клеток, вызывая выделение тепла в качестве побочного продукта.
"Был большой интерес к тому, как регулируется ген UCP1, при этом наибольшее внимание было сосредоточено на молекуле под названием PGC1-alpha," объясняет Розен."PGC1-альфа был открыт 15 лет назад в лаборатории соавтора Брюса Шпигельмана и является транскрипционным кофактором, что означает, что он косвенно управляет транскрипцией генов, таких как UCP1, потому что ему не хватает способности связываться с самой ДНК. Это говорит о том, что должен существовать настоящий фактор транскрипции или ДНК-связывающий белок, который опосредует эффекты PGC-1alpha, но, несмотря на годы работы и несколько многообещающих кандидатов, не было обнаружено четкого партнера для PGC-1alpha для увеличения термогенеза. Получается, что IRF4 и есть тот партнер."
Факторы регуляции интерферона (IRF) играют важную роль в регуляции иммунной системы. Группа Розена ранее определила IRF4 как ключевой элемент в развитии адипоцитов и обращении с липидами, обнаружив, что экспрессия IRF4 индуцируется голоданием в жире и что животные, у которых отсутствует IRF4 в жировой ткани, страдают ожирением, устойчивостью к инсулину и непереносимостью холода.
В этой новой работе, возглавляемой первым автором Синсин Конгом, доктором философии, научным сотрудником лаборатории Розена, ученые выдвинули гипотезу о том, что IRF4 не только служит ключевым регулятором липолиза, но и играет прямую термогенную роль в буром жире.
Эксперименты на мышах подтвердили их гипотезу, продемонстрировав, что IRF4 индуцируется холода и цАМФ в адипоцитах и достаточен для повышения экспрессии термогенных генов, расхода энергии и устойчивости к холоду. Напротив, потеря IRF4 в коричневом жире привела к снижению экспрессии термогенных генов и снижению расхода энергии, ожирению и непереносимости холода. Наконец, исследователи показали, что IRF4 физически взаимодействует с PGC-1 альфа, способствуя экспрессии UCP1 и термогенезу.
"Мы много знаем о том, как эти гены включаются при простуде или при стимуляции кателхоламиновыми препаратами, такими как адреналин," объясняет Розен. "Но мы не знали, что включало эту генную программу на молекулярном уровне. Благодаря этому новому открытию ключевой транскрипционной роли IRF4, возможно, мы сможем идентифицировать новые лекарственные мишени, которые напрямую влияют на этот путь, что может быть более специфичным, чем простое введение препаратов, подобных адреналину, которые увеличивают частоту сердечных сокращений и артериальное давление."