Результаты были изданы онлайн журналом Cell Stem Cell.Исследовательская группа во главе с основным преподавателем HSCI Ли Рубином раскрыла молекулярные изменения, которые объясняют, по крайней мере частично, почему мотонейроны, а не другие затронуты болезнью. В отличие от АЛЬСА и другие нейродегенеративные заболевания, которые имеют тенденцию проявлять позже в жизни, SMA ударяет младенцев. В отличие от АЛЬСА, SMA – генетическое отклонение, которое вызывает диапазон результатов с более умеренной формой, оставляя некоторых детей ограниченными инвалидными креслами, и более тяжелым параличом порождения формы и смертью перед вторым днем рождения.
Хотя не столь известный как АЛЬС, SMA – «самое частое смертельное генетическое заболевание маленьких детей», сказал Рубин, преподаватель в Отделе Гарварда Стволовой клетки и Регенеративной Биологии (HSCRB). Приблизительно каждый 50-й человек – перевозчики SMA, и приблизительно каждый 5000-й ребенок рождается с болезнью.Рубин сказал, что исследователи все еще работают, чтобы определить механизмы SMA. «Никогда не было ясно, почему мотонейроны – какое реле сигнализирует от мозга до мышц через позвоночник – умирают выборочно», сказал Рубин. «Это – ясные мотонейроны, умирают задолго до других видов клеток даже другие виды нейронов спинного мозга и тайна пытались понять это».Исследовательская группа сочинила следователей HSCI в Широком Институте Гарварда и MIT, и HSCRB, включая основного преподавателя HSCI Джона Ринна, работал в сотрудничестве с Педиатрической Нейромускульной Сетью Клинического исследования Фонда SMA и Венди Чанг из Колледжа терапии и хирургии Колумбийского университета, чтобы сделать нейроны от дарителей с SMA различных степеней серьезности.
Исследователи сначала решили, что нейроны в блюде вели себя так же к способу, которым нейроны будут вести себя в пациенте SMA. Мало того, что мотонейроны умирали, прежде чем другие типы нейронов, но мотонейроны, полученные от пациентов с серьезным SMA, умерли очень быстро по сравнению со сделанными от пациентов с более умеренной формой болезни.Затем используя метод внутриклеточной маркировки клетки, развитой в лаборатории соруководителя Дуга Мелтона HSCI, исследователи отделили мотонейроны от других типов нейронов в блюде, выполнили анализ упорядочивающего РНК и сравнили мотонейроны SMA с теми от здоровых людей.
У здоровых клеток есть механизмы, что помощь поддерживает соответствующее количество белка, сделанного генами, которые включены в данной клетке. Есть баланс между производством белка и деградацией белка.
Со временем нервные клетки, являвшиеся целью нейродегенеративных заболеваний последнего начала – болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, Хантингтон, даже АЛЬС – теряют свою способность сохранить то равновесие. Белки растут, и беспорядок подчеркивает клетку. Если клетки не могут решить вопрос, они закрываются и умирают. После того, как много клеток умерли, пациенты начинают испытывать эффекты своей болезни.
SMA, однако, кажется, работает противоположным способом. Нет слишком много, но слишком мало определенного белка, названного выживанием мотонейрона (SMN), потому что ген, который кодирует тот белок, сломан. Исследователи узнали, что сокращение этого белка затрагивает способность клеток обычно обрабатывать другие белки, приводя к ответу напряжения мотонейрона. В частности, сокращение SMN вызывает сокращение уровней белка компаньонки, который, Рубин сказал, действия как транспортная охрана белка в мотонейронах.
Когда другие белки не свернутся правильно, компаньонка поддержит знак Стоп, давая другое время белка, чтобы свернуться правильно прежде, чем переместиться через остальную часть клетки. Если есть слишком мало функциональных компаньонок, это вызывает пробку белка в клетке.
Наращивание этих других белков активирует ответ напряжения.Когда исследовательская группа отключила ответ напряжения в SMA-затронутых клетках, и в культуре и в модели мыши, они смогли помешать клеткам мотонейрона умирать. «Вы могли сказать, что АЛЬС и SMA сходятся на пути, который заставляет мотонейроны быть подчеркнутыми», сказал Рубин.Даже при том, что эти две болезни возникают – один со слишком большим количеством белка болезни в клетках и другом с также little – пункт сходимости может быть важным, сказал Рубин.
Поскольку они оба вовлекают ответ напряжения в мотонейроны определенно, возможно, что эти два заболевания могли в конечном счете лечиться одним препаратом.