Нарушения функции инсулина, которые возникают при диабете и ожирении, могут напрямую способствовать психическим расстройствам, таким как шизофрения.
Исследователи Медицинского центра Университета Вандербильта обнаружили молекулярную связь между нарушением передачи сигналов инсулина в головном мозге и шизофреническим поведением мышей. Результаты, опубликованные 8 июня в журнале PLoS Biology, предлагают новый взгляд на психические и когнитивные расстройства, которые влияют на пациентов с диабетом, и предлагают новые стратегии лечения этих состояний.
"Мы знаем, что у людей с диабетом повышается настроение и другие психические расстройства," сказал эндокринолог Кевин Нисвендер, M.D., Ph.D. "И мы думаем, что эти сопутствующие заболевания могут объяснить, почему некоторым пациентам трудно лечить диабет."
"Что-то идет не так в мозгу, потому что инсулин сигнализирует не так, как обычно," сказал нейробиолог Аурелио Галли, доктор философии.D.
Группа Галли была одной из первых, кто показал, что инсулин – гормон, который регулирует метаболизм глюкозы в организме – также регулирует снабжение мозга дофамином – нейромедиатором, играющим роль в двигательной активности, внимании и вознаграждении. Нарушенная передача сигналов дофамина связана с расстройствами мозга, включая депрессию, болезнь Паркинсона, шизофрению и синдром дефицита внимания с гиперактивностью.
Теперь Галли, Нисвендер и его коллеги соединили молекулярный путь между нарушенной передачей сигналов инсулина в головном мозге и дисфункцией дофамина, ведущей к шизофренико-подобному поведению.
Исследователи создали мышей с дефектом инсулиновой передачи сигналов только в нейронах (они нарушили функцию белка Akt, который передает сигнал инсулина внутри клеток). Они обнаружили, что у мышей есть отклонения в поведении, подобные тем, которые часто наблюдаются у пациентов с шизофренией.
Они также показали, как дефекты передачи сигналов инсулина нарушают уровни нейромедиаторов в головном мозге – у мышей наблюдается снижение уровня дофамина и повышение уровня норадреналина в префронтальной коре головного мозга, важной области для когнитивных процессов. Эти изменения были вызваны повышенными уровнями белка-переносчика (NET), который удаляет норадреналин и дофамин из синаптического пространства между нейронами.
"Мы считаем, что избыток НЭО всасывает весь дофамин и превращает его в норадреналин, создавая ситуацию гиподопаминергии (низкий уровень дофамина) в коре головного мозга," Галли объяснил. Считается, что низкая функция дофамина в коре головного мозга способствует когнитивному дефициту и негативным симптомам – депрессии, социальной изоляции – связанных с шизофренией.
Обработав мышей ингибиторами NET (лекарствами, блокирующими активность NET), исследователи смогли восстановить нормальный уровень кортикального дофамина и поведение. По словам Галли, клинические испытания ингибиторов NET у пациентов с шизофренией уже проводятся, и эти новые данные обеспечивают механическую поддержку этого подхода.
Полученные данные также обеспечивают молекулярную основу для интерпретации предыдущих сообщений о дефиците Akt у пациентов с шизофренией, выявленных в результате патологоанатомического исследования, визуализации и исследований генетических ассоциаций.
Галли и Нисвендер предполагают, что путь передачи сигналов от инсулина к Akt имеет решающее значение для "тонкая настройка" функция нейромедиаторов моноаминов – дофамина, норэпинефрина и серотонина – и что она может быть нарушена разными способами.
"Нарушение регуляции этого пути – из-за диабета 1 типа, из-за диеты с высоким содержанием жиров, из-за злоупотребления наркотиками, из-за генетических вариаций – может поставить человека на путь психоневрологических расстройств," Галли сказал.
По словам исследователей, понимание молекулярной связи между действием инсулина и балансом дофамина – связи между едой и настроением – открывает возможности для новых терапевтических подходов. Модель на мышах, описанная в текущих исследованиях, может быть полезна для тестирования шизофрении и лечения, улучшающего когнитивные функции.