(PhysOrg.com) – Согласно новому исследованию, почти каждый пятый белый может нести генетический вариант, который значительно увеличивает их шансы быть подверженными серьезному злоупотреблению кокаином.
Этот генетический вариант, характеризующийся одной или обеими из двух крошечных генных мутаций, изменяет реакцию мозга на определенные химические сигналы. В исследовании, проведенном учеными из Университета штата Огайо, этот вариант был связан с более чем трехкратным увеличением вероятности того, что носители будут восприимчивы к серьезному злоупотреблению кокаином, ведущему к фатальной передозировке, по сравнению с лицами, не являющимися носителями.
Среди белых одна или обе мутации были обнаружены в более чем 40 процентах образцов мозга, взятых при аутопсии, взятых у людей, злоупотреблявших кокаином, по сравнению с 19 процентами образцов, взятых у людей, которые жили без наркотиков. В целом, каждый пятый образец от белых в контрольной группе и каждый два-три образца в группе передозировки кокаина содержал генетический вариант по сравнению с каждым восьмым афроамериканцем, у которого этот вариант менее распространен.
Мутации ?? либо по отдельности, либо в сочетании ?? влияют на то, как дофамин модулирует активность мозга. Дофамин, нейромедиатор, является химическим посредником, жизненно важным для нормальной работы центральной нервной системы. Предыдущие исследования установили, что кокаин блокирует переносчики дофамина от поглощения дофамина после его высвобождения, оставляя химическое вещество за пределами клеток мозга и создавая чувство эйфории.
У людей, несущих одну или обе мутации, функция гена, ответственного за передачу сигналов дофамина в мозг, изменяется. Исследователи предполагают, что эта измененная функция гена создает порочный круг химических сигналов, которые могут вызвать тягу к веществу, которое может поддерживать повышенный уровень дофамина в головном мозге.
Исследователи говорят, что многие вопросы о предрасположенности к злоупотреблению кокаином остаются без ответа: повышают ли мутации шансы, что кто-то вообще попробует кокаин?? Или они усиливают тягу к кокаину и приводят к тяжелому злоупотреблению? И насколько силен общий эффект этой черты?
Но то, что действительно показывают исследования, – это первая прочная связь в мозговой ткани между мутациями и наличием серьезного злоупотребления кокаином.
«Теперь у нас есть как хорошее биологическое обоснование, так и клиническая ассоциация, показывающая, что это влияет на то, как злоупотребление кокаином может прогрессировать или может начаться», сказал Вольфганг Сади, профессор фармакологии и директор Программы фармакогеномики в штате Огайо и старший автор исследования. Мы обнаружили частый вариант в одном из ключевых генов-кандидатов, который может влиять на злоупотребление кокаином, но, что более важно, он также открывает путь для изучения того, как этот вариант влияет на реакцию на терапию различных психических расстройств, связанных с допамином.??
Исследование будет опубликовано в Интернете, и его позднее планируется опубликовать в журнале Neuropsychopharmacology.
Мутации, описанные в этом исследовании, представляют собой однонуклеотидные полиморфизмы или SNP (произносится ?? snips ??). Каждый ген содержит две альтернативные формы ?? называются аллелями ?? которые идентичны у большинства людей. Однако в некоторых случаях уровень активности или экспрессия аллеля может отличаться от аллеля-партнера в одном гене. Каждая небольшая разница – это SNP.
SNP стали основным объектом исследования Программы штата Огайо по фармакогеномике. Но исследования Sadee по мутациям – это не просто какие-либо SNP. Примерно 10 лет назад большинство биологических исследований было сосредоточено на этих крошечных мутациях в областях генов, которые производят белки. Но лаборатория Сади исследует роль SNP, которые присутствовали ранее в существовании гена, расположенных в областях, называемых интронами.
Лучшее понимание генома человека привело ученых к выводу, что около 90 процентов мутаций, которые могут привести к болезни или управлять поведением, на самом деле расположены в этих более глубоких и часто упускаемых из виду областях генов, и что они регулируют гены ?? функционирует задолго до начала производства белка.
В этой работе Сади и его коллеги изучили аллельные различия в гене, называемом дофаминовым рецептором D2. Этот рецептор имеет короткую и длинную формы, каждый из которых выполняет определенную функцию в процессе регулирования дофамина после его высвобождения, чтобы его уровни в мозге оставались нормальными.
Однако у людей, несущих эти полиморфизмы, соотношение короткой и длинной формы гена нарушено. Одна мутация укорачивает короткую форму, а другая удлиняет длинную. Когда это происходит с одним или обоими SNP, большая часть короткой формы гена уничтожается, и регуляторная роль дофамина рецептора нарушается.
Лаборатория Сади определила эти SNP и в предыдущих исследованиях показала, что их присутствие влияет на когнитивные процессы, еще одну функцию мозга, на которую влияет дофамин. Затем исследователи обратились к поведению и расстройствам, связанным с регуляцией дофамина, включая злоупотребление кокаином.
Чтобы проверить клиническую значимость SNP, исследователи изучили ткани аутопсии головного мозга людей, умерших от передозировки кокаином, и из контрольной группы того же возраста, не употребляющей наркотики. Исследователи использовали метод измерения так называемого дисбаланса экспрессии аллельной информационной РНК, который был разработан в основной лаборатории фармакогеномики Сади.
Среди белых более 40 процентов проб, взятых у людей, злоупотреблявших кокаином, содержали эти полиморфизмы, по сравнению с менее чем одним из пяти проб мозга без наркотиков.
Открытие предполагает, что белые с хотя бы одной из этих мутаций имеют 3 возраста.В 4 раза выше вероятность быть восприимчивыми к злоупотреблению кокаином, чем белые без каких-либо мутаций. Исследование показало, что белые с обеими мутациями, известные как гомозиготные носители, имеют еще более высокий риск восприимчивости к злоупотреблению кокаином, но результаты не были значимыми при статистическом анализе, а это означает, что этот более высокий риск может возникать так же часто случайно.
Сади отметил, что необходимы дополнительные исследования, чтобы собрать достаточно доказательств, заслуживающих предупреждения для людей, которые могут подвергаться более высокому риску чувствительности к кокаину. ?? Но эта работа указывает в правильном направлении. В литературе по генетике очень мало материалов, которые так сильно указывают на конкретную проблему, как эта статья, ?? он сказал.
В настоящее время не существует теста для этих полиморфизмов. Сади сказал, что научное сообщество хочет убедиться, что все SNP, которые считаются потенциальными биомаркерами генетических признаков, должны быть сначала тщательно проверены, чтобы убедиться, что есть достаточные доказательства рисков или преимуществ, связанных с каждой мутацией, до того, как будет доступно тестирование.
Поскольку дофаминовый рецептор D2 является основной мишенью почти всех антипсихотических препаратов, Сади и его коллеги сейчас исследуют, как эти мутации могут повлиять на носителей? ответ на лекарства, которые действуют на этот ген.
?? Теперь мы обнаружили, что этот ген содержит частые варианты, которые влияют на некоторые фундаментальные особенности поведения. Есть еще несколько генов, которые тоже. Теперь мы хотим посмотреть, как эти гены взаимодействуют, ?? Сади сказал. Кроме того, при некоторых психических расстройствах существуют методы лечения, которые зависят от дофаминергической системы, и только 50% из них эффективны. Таким образом, теперь возникает вопрос, будут ли эти SNP вместе с другим геном предсказать, будет ли кто-то реагировать на эти методы лечения или станет хуже????
Эта работа поддерживается Национальными институтами здравоохранения.