Исследовательская группа во главе с профессором Коджи Яманакой (Нагойский университет) нашла, что крах MAM – общий патологический признак к двум отличным унаследованным формам АЛЬСА: SOD1-и SIGMAR1-связали АЛЬС. О результатах исследования сообщили в Молекулярной Медицине EMBO 7-го ноября 2016.Исследователи сосредоточились на мембране, связанной с митохондриями (MAM), которая является связывающимся местом митохондрий и сеточки endoplasmic (ER). Недавние исследования показали, что MAM играет ключевую роль в клеточном гомеостазе, таком как синтез липида, деградация белка и энергетический метаболизм.
Интригующе, удаляющаяся мутация в гене SIGMAR1, который кодирует сигму 1 рецептор (Sig1R), компаньонка, обогащенная в MAM, причинная для юного АЛЬСА. В этом исследовании исследователи определили роман СВЯЗАННАЯ С АЛЬСОМ мутация SIGMAR1, c.283dupC/p. L95fs в юном начале случай АЛЬСА. Кроме того, СВЯЗАННЫЕ С АЛЬСОМ белки мутанта Sig1R были нестабильны и нефункциональны, указав на потерю – механизма функции в SIGMAR1-связанном АЛЬСЕ.
Потеря функции Sig1R вызвала разрушение MAM в нейронах. Однако это было все еще неизвестно, было ли чередование MAM также вовлечено в другие случаи АЛЬСА. Чтобы обратиться к этому вопросу, исследователи скрестили несовершенных мышей SIGMAR1 с другими унаследованными мышами АЛЬСА, которые сверхвыражают форму мутанта гена SOD1.
Дефицит SIGMAR1 ускорил начало болезни мышей SOD1-АЛЬСА больше чем на 20%. У тех мышей тип 3 (IP3R3) рецептора трифосфата инозита, MAM-обогащенный ион кальция (Ca2 +) канал на ER, исчезся от MAM.
Потеря надлежащей локализации IP3R3 принудила к Ca2 + дисрегуляция усиливать нейродегенерацию. Исследователи также нашли, что IP3R3 был выборочно обогащен в мотонейронах, предположив, что целостность MAM крайне важна для отборной уязвимости в АЛЬСЕ.
Эти результаты предоставляют нам новые перспективы относительно будущей терапии, особенно сосредоточенной на предотвращении разрушения MAM для пациентов АЛЬСА. Вместе с исследованием от других групп крах MAM широко наблюдается в других генетических причинах АЛЬСА, и поэтому это может быть применимо к спорадическим пациентам АЛЬСА.