Ученые из Медицинской школы Университета Эмори и Детского здравоохранения Атланты показали, что лекарственные препараты, которые препятствуют рециркуляции желчных кислот, могут предотвратить некоторые аспекты НАСГ (неалкогольный стеатогепатит) у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров.
Полученные данные свидетельствуют о том, что эти препараты, известные как ингибиторы ASBT, могут быть жизнеспособной клинической стратегией для лечения НАСГ, все более распространенного заболевания печени.
Результаты планируется опубликовать в журнале Science Translational Medicine 21 сентября 2016 г.
"Путем воздействия на процесс, происходящий в кишечнике, мы можем улучшить функцию печени и снизить инсулинорезистентность на мышиной модели НАСГ," говорит старший автор Саул Карпен, доктор медицинских наук. "Мы даже можем снизить уровень жира в печени до уровня, который наблюдается у мышей, получающих обычную диету. Это многообещающие результаты, которые требуют дополнительного подтверждения в клинических испытаниях на людях."
Карпен – это Раймонд Ф. Скинаци заслуженный профессор педиатрии медицинского факультета Университета Эмори и заведующий отделением детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания в Детском здравоохранении Атланты.
Многие люди в развитых странах страдают неалкогольной жировой болезнью печени – накоплением жира в печени, которое связано с диетой и ожирением. Жировая болезнь печени повышает риск диабета II типа и сердечных заболеваний. НАСГ – это более тяжелое воспаление печени, которое может прогрессировать до цирроза, и все чаще становится показанием для трансплантации печени. Помимо диеты и физических упражнений, не существует медицинских методов лечения НАСГ, которым, по оценкам, страдают от 2 до 5 процентов американцев.
Желчные кислоты производятся из холестерина в печени. Они способствуют всасыванию жиров в кишечнике, а также регулируют обмен веществ в организме. После еды желчные кислоты возвращаются из тонкого кишечника обратно в печень. ASBT (апикальный натрий-зависимый переносчик желчных кислот) – это белок, выстилающий клетки дистального отдела кишечника.
Если функция ASBT блокируется лекарствами, печень вынуждена использовать холестерин для производства большего количества желчных кислот. Таким образом, ASBT (также известный как IBAT, для транспорта желчных кислот в подвздошной кишке)
ингибиторы были когда-то претендентами на роль потенциальных лекарств для контроля уровня холестерина в крови, до появления статинов.
Исследователи под руководством Карпена и Пола Доусона, доктора философии, профессора педиатрии Эмори, хотели проверить эффекты ингибитора ASBT на мышиной модели НАСГ. Чтобы имитировать диету с высоким содержанием жиров и сахара, распространенную в западных странах, мышам давали диету с 45 процентами калорий в жирах и дополнительном холестерине, а также воду, подслащенную 4 процентами сахара – аналог безалкогольных напитков.
После 16 недель этой диеты мыши немного прибавили в весе, в их печени наблюдались отложения жира и воспаление. У мышей также появилась непереносимость глюкозы, что является признаком диабета.
Предоставление мышам ингибитора ASBT в течение 16 недель вместе с диетой с высоким содержанием жиров и сахара предотвратило накопление жира и воспаление в их печени. Уровни триглицеридов и холестерина в печени мышей, получавших лекарственные препараты, были более чем в десять раз ниже, чем у мышей, не получавших лечения, и аналогичны уровням у мышей, получавших обычную диету с низким содержанием жиров. Препарат также восстановил их толерантность к глюкозе и улучшил инсулинорезистентность.
Лечение мышей ингибитором ASBT только в течение последних 4 из 16 недель уменьшало размер их печени, но не влияло на отложение жира в печени и толерантность к глюкозе. Сокращенное лечение действительно снизило уровень триглицеридов и холестерина в печени.
"Это показывает, что короткий курс ингибирования ASBT может частично обратить вспять некоторые эффекты диеты с высоким содержанием жиров и сахара, если заболевание печени будет хорошо установлено," Карпен говорит. "Также необходимо изучить более длительные периоды вмешательства и другие модели НАСГ."
"Нацеливание на пути, связанные с желчными кислотами, может иметь реальный терапевтический потенциал, хотя еще многое предстоит узнать," Доусон говорит.
Как ингибиторы ASBT влияют на печень, до сих пор не решены. Исследовательская группа проанализировала изменения в паттернах включения и выключения генов в печени, выявив паттерны, связанные с изменением жирового обмена и уменьшением воспаления.
Принуждение печени к потреблению холестерина изменило смесь циркулирующих желчных кислот в организме, что, по-видимому, улучшило метаболизм жиров. Регуляторный белок, называемый FXR, реагирует на некоторые желчные кислоты, и подталкивание FXR является, по крайней мере, частью истории, говорит Карпен. Кроме того, сдвиг в спектре желчных кислот может также иметь сложные взаимодействия с микробиомом, говорит он.
Против НАСГ разрабатывается несколько лекарственных стратегий. Клинические испытания ингибитора ASBT продолжаются. Отдельное клиническое испытание синтетической желчной кислоты для лечения НАСГ (обетихолевая кислота) недавно показало положительное влияние на печень, но также и повышение уровня холестерина.
Напротив, Карпен отмечает, что ингибиторы ASBT могут снизить уровень холестерина в крови, учитывая предыдущий опыт исследователей с ними. Однако ингибирование АСБТ может мешать рециркуляции желчных кислот, что приводит к неприятным побочным эффектам, таким как диарея у некоторых людей, но обычно это самоограничение, говорит он. Ингибиторы ASBT были клинически изучены для лечения запоров и холестатической болезни печени.
"Что примечательно в ингибировании ASBT, так это то, что оно нацелено на молекулу, которая ограничена кишечником, и может иметь положительные эффекты в печени и за ее пределами," Карпен говорит. "Маловероятно, что одно лекарство от НАСГ поможет всем, но для многих он может стать эффективным компонентом лечения."