Исследователи обнаружили второй, сильный генетический фактор риска развития болезни Альцгеймера с поздним началом, согласно новому отчету, опубликованному в выпуске журнала Cell от 27 июня.
Недавно обнаруженный ген, который ранее не имел известной функции, преимущественно активен в области мозга, пораженной на ранней стадии болезни, где он действует как канал для кальция, как они показывают. Их данные, названные модулятором гомеостаза кальция 1 (CALHM1), показывают, что различные варианты этого гена также влияют на уровни пептидов амилоид-β. Эти пептиды составляют бляшки, которые образуются в мозгу людей с болезнью Альцгеймера.
"Мы очень воодушевлены идеей, что CALHM1 может быть важной мишенью для антиамилоидной терапии при болезни Альцгеймера," сказал Филипп Марамбо из Института медицинских исследований им. Файнштейна и Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна. Он пояснил, что присутствие CALHM1 на поверхности клетки должно облегчить процесс создания лекарств. А поскольку его активность ограничена мозгом, препараты, нацеленные на CALHM1, с меньшей вероятностью будут иметь периферические побочные эффекты.
Возможность побочных эффектов – это "большой вопросительный знак" для других препаратов, находящихся в настоящее время в клинических исследованиях, сказал Марамбо. Он отметил, что эти препараты в первую очередь нацелены на ферменты, ответственные за производство пептидов амилоида-β, но эти ферменты также обнаруживаются в других частях тела.
Новые результаты появились в тот момент, когда другая группа сообщила об идентификации дисбаланса кальция при раннем начале болезни Альцгеймера, связанного с ионным каналом высвобождения кальция. Эти результаты появятся в выпуске Neuron от 26 июня, также публикации Cell Press.
Болезнь Альцгеймера – это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся массивной потерей нейронов в нескольких областях мозга и наличием бляшек амилоида-β. Хотя более редкая форма заболевания с ранним началом связана с несколькими доминантными мутациями, считается, что подавляющее большинство случаев с поздним началом является результатом сложных взаимодействий между различными генетическими вариантами и факторами окружающей среды.
Ранее единственный ген восприимчивости, однозначно продемонстрированный во всем мире, – это конкретный вариант гена, известного как APOE, обнаруженный на хромосоме 19. Другие данные свидетельствуют о том, что второй ген может быть найден на 10-й хромосоме. Однако, несмотря на интенсивные исследовательские усилия по характеристике генетического фактора или локализованных факторов, ни один ген в области хромосомы 10 не был окончательно связан с риском позднего начала болезни Альцгеймера, сказал Марамбо.
Команда Марамбо подозревала, что предрасположенность к болезни Альцгеймера с поздним началом может быть связана с генами, активными в первую очередь в пораженных областях мозга, таких как гиппокамп. Следуя этой логике в новом исследовании, исследователи провели скрининг генов, экспрессируемых преимущественно в гиппокампе, которые также попали в хромосомную область, сцепленную с болезнью Альцгеймера.
Это упражнение привело их к CALHM1, гену неизвестной функции. Действительно, они обнаружили, что вариант CALHM1 чаще встречается у людей с болезнью Альцгеймера, чем у людей без. Они подсчитали, что одна копия этого варианта, которая приводит к замене аминокислоты пролина на лейцин (обозначенной как p86L, потому что она встречается в кодоне 86), увеличивает шанс заболеть болезнью Альцгеймера с поздним началом на 1.44 раза. По словам Марамбо, риск для тех, у кого есть две копии варианта p86L, будет еще выше.
" Мы быстро выяснили, что этот вариант связан с заболеванием," Марамбо сказал. "Проблема заключалась в том, что это был вариант гена, функция которого неизвестна. Мы понятия не имели, что это было."
Дальнейшие исследования показали, что CALHM1 – это кальциевый канал. Они также обнаружили доказательства того, что вариант CALHM1, который чаще встречается у людей с болезнью Альцгеймера, увеличивает уровни амилоида-β, препятствуя прохождению кальция в клетки.
Несколько групп ранее предполагали, что дисрегуляция кальция может быть причиной болезни Альцгеймера, но эта идея не была доказана, сказал Марамбо.
" Настоящая работа обеспечивает сильную поддержку кальциевой гипотезы болезни Альцгеймера, а также является важным шагом на пути к пониманию потенциальной патологической перекрестной связи между нарушениями передачи сигналов кальция и путями накопления амилоида-β," исследователи пришли к выводу. "Более того, идентификация CALHM1 как ключевого модулятора гомеостаза кальция позволит нам дополнительно проанализировать точный механизм, с помощью которого цитозольный кальций модулирует метаболизм белка-предшественника амилоида."
Источник: Cell Press