Впервые ученые обнаружили, как нейроактивные стероиды, естественным образом содержащиеся в головном мозге и кровотоке, подавляют активность определенного типа белка, называемого Toll-подобными рецепторами (TLR4), которые, как известно, играют роль в воспалении многих органов, в том числе мозг.
Это сотрудничество Медицинской школы Университета Калифорнии и Университета Мэриленда, опубликованное в Nature Scientific Reports, показывает, как нейростероид аллопрегнанолон предотвращает активацию провоспалительных белков, важных для регуляции генов, а также создание цитокинов, которые, как известно, участвуют в множество различных воспалительных состояний. Передача сигналов воспалительными клетками в головном мозге усиливается при многих психоневрологических состояниях, включая расстройство, связанное с употреблением алкоголя, депрессию и посттравматический стресс. Это также наблюдается при сепсисе, эпилепсии, рассеянном склерозе и болезни Альцгеймера.
"Было очень трудно лечить заболевание мозга, которое связано с воспалением, но ингибирование аллопрегнанолоном активации передачи сигналов TLR4 в макрофагах и мозге дает надежду на то, что мы сможем разработать более эффективные методы лечения, чтобы помочь миллионам людей, страдающих этими состояниями," сказал старший автор А. Лесли Морроу, доктор философии.D., Заслуженный профессор Джона Эндрюса кафедры психиатрии и фармакологии Медицинской школы UNC.
Нейроактивные стероиды, которые являются естественными стероидами в головном мозге и других частях тела, выполняют множество функций, критически важных для жизни и здоровья. Эти стероиды уменьшаются с возрастом и недостаточны при многих психоневрологических состояниях, таких как депрессия. Морроу и ее коллеги предположили, что лечение этими соединениями может предотвратить неконтролируемую передачу сигналов TLR4 в условиях, когда эта передача сигналов способствует развитию болезни.
Недавние исследования показали, что нейростероидные соединения прегненолон и аллопрегнанолон обладают терапевтическим действием при депрессии, шизофрении и посттравматическом стрессе. Но до сих пор ученые не понимали, как. Исследование UNC-Maryland предполагает, что ингибирование воспалительной передачи сигналов может способствовать этим эффектам, а ингибирование передачи сигналов TLR4 может быть новой мишенью для этих состояний.
В сотрудничестве с Laure Aurelian, Ph.D., из Университета Мэриленда Морроу и его коллеги обнаружили, что аллопрегнанолон ингибирует активацию TLR4 в макрофагах, которые обнаруживаются в белых кровяных тельцах и части иммунной системы, в том числе в головном мозге. В частности, исследователи обнаружили, что аллопрегнанолон предотвращает связывание TLR4 с белками MD2, которые работают вместе для выработки факторов транскрипции, которые регулируют гены, ответственные за воспалительные реакции в клетках и тканях. Аллопрегнанолон также подавляет хемокины и цитокины, такие как NFkB, HMGB1, MCP-1 и TNF-a, которые являются частью иммунной системы и участвуют во многих различных воспалительных заболеваниях.
Морроу и его коллеги обнаружили, что прегненолон также ингибирует передачу сигналов TLR4 в клетках макрофагов. "Эффекты прегненолона на мозг были менее выраженными," Морроу сказал. "Но подавление периферического воспаления защищает и мозг, потому что системное воспаление косвенно влияет на органы по всему телу."
Теперь, когда ученые определили этот тормозной механизм, который подавляет воспалительные сигналы, ответственные за воспаление мозга, исследователи могут создавать новые соединения, которые будут выполнять эту конкретную роль нейростероидов без нежелательных побочных эффектов. Кроме того, теперь исследователи могут планировать клинические исследования для определения лучших доз, составов и способов введения для различных состояний.
Дэвид Рубинов, доктор медицины, заведующий кафедрой психиатрии в UNC-Chapel Hill, который не принимал участия в исследовании, сказал:, "Этот замечательный пример совместных и трансляционных исследований предоставляет физиологическое понимание с большим потенциалом для создания новых, более эффективных первичных и дополнительных методов лечения многих людей, страдающих заболеваниями головного мозга, характеризующимися так называемым нейровоспалением."