Ученые определили генетические обстоятельства, при которых общие мутации двух генов взаимодействуют в присутствии кокаина, что приводит к почти восьмикратному увеличению риска смерти в результате злоупотребления наркотиком.
По оценкам, каждый третий белый, умерший от воздействия кокаина, является носителем разновидностей, которые делают злоупотребление кокаином особенно смертельным.
Варианты обнаружены в двух генах, которые влияют на то, как дофамин модулирует активность мозга. Дофамин – это химический посредник, жизненно важный для нормальной работы центральной нервной системы, а кокаин, как известно, блокирует переносчики в головном мозге от поглощения дофамина после его высвобождения.
Те же гены дофамина также являются мишенью для лекарств от ряда психических расстройств. Исследователи говорят, что эти результаты могут помочь определить, как пациенты будут реагировать на определенные лекарства в зависимости от того, есть ли у них мутации, которые взаимодействуют таким образом, что влияют на поток дофамина и передачу сигналов.
Ранее ученые идентифицировали в общей сложности семь мутаций в двух генах, связанных с дофамином, некоторые из которых были связаны с риском смерти от злоупотребления кокаином. Годы молекулярно-генетических исследований показали, что мутации имеют определенные функции – один единственный вариант был связан с почти трехкратным увеличением риска смерти от злоупотребления кокаином – и привели исследователей к гипотезе о том, что варианты, вероятно, взаимодействуют, потому что сами гены полагаются на друг друга для правильного функционирования.
Статистический анализ, который проанализировал сложные взаимодействия между вариантами в сочетании с воздействием кокаина, выявил взаимодействия ген-ген-окружающая среда, которые резко увеличили бы риск смерти от злоупотребления кокаином.
"Обнаружение импакт-фактора 8 просто поразило нас," сказал Вольфганг Сади, профессор фармакологии и директор Программы фармакогеномики в Университете штата Огайо и старший автор исследования. "Помимо этого, это представляет собой новую парадигму. Забегая вперед, мы можем спросить, действительно ли существуют такие взаимодействия между вариантами, которые могут быть нормальной вариацией в популяции. Подобные взаимодействия могут лежать в основе генетики поведения."
Эти данные касаются в первую очередь белых. Исследователи обнаружили, что различные комбинации вариантов влияют на риск смерти афроамериканцев от злоупотребления кокаином, и что в этой популяции некоторые варианты обладают защитными свойствами.
Исследование опубликовано в онлайн-журнале Translational Psychiatry.
Мутации в основном представляют собой однонуклеотидные полиморфизмы или SNP (выраженные "ножницы"). Каждый ген содержит две альтернативные формы, называемые аллелями, которые функционально идентичны у большинства людей. Однако в некоторых случаях уровень активности или экспрессия аллеля может отличаться от аллеля-партнера в одном гене.
Описанные здесь SNP связаны с двумя генами: рецептором дофамина D2, который является мишенью для антипсихотических препаратов, и транспортером дофамина DAT, основной мишенью кокаина и амфетаминов.
Клиническая значимость вариантов была определена в более ранней работе под руководством Сади, в которой анализировались ткани аутопсии человеческого мозга людей, умерших от передозировки кокаином, и из контрольной группы того же возраста, не употребляющей наркотики.
Варианты, идентифицированные в этой работе, труднее обнаружить и проанализировать, чем многие мутации, потому что эти варианты не играют никакой роли в создании белка; они существуют в более глубоких и часто упускаемых из виду областях генов. Лаборатория Сади разработала методику прогнозирования и определения их функций на основе измерений того, сколько РНК-мессенджера, носителя генетической информации, экспрессирует каждый конкретный аллель.
Наличие определенного набора контролируемого числа переменных сделало статистический анализ возможным и важным шагом на пути к более полному пониманию эффектов этих вариантов. Первый автор Даниэль Салливан, докторант биостатистики в штате Огайо, построила модели логистической регрессии для поиска основных эффектов и взаимодействий между вариантами, связанными с более высоким риском смерти от кокаина.
"Оказалось, что сочетание вариантов сильно влияет на риск смерти. Это называется эпистазом – взаимодействие ген-ген-окружающая среда, которое наблюдается только при наличии дополнительного стимула, в данном случае кокаина," Сади сказал. "Это трехсторонняя система, которая невероятно сложна, если вы заранее не знаете, что все эти переменные связаны друг с другом."
Сади сказал, что рассмотрение того, как взаимодействия ген-ген-окружающая среда влияют на влияние отдельных генов, может помочь разгадать загадку "отсутствие наследственности." Ученые знают, что гены стоят за причинами многих заболеваний и состояний, но на сегодняшний день не удалось документировать полную генетическую историю какого-либо заболевания.
Более того, то, что он обнаружил об этих вариантах, вероятно, расширит понимание многочисленных психических расстройств и повысит эффективность медицинских методов лечения этих проблем. Состояния, связанные с допамином, включают синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, фобии, тревогу и шизофрению.
"Взаимодействие ген-ген, о котором мы здесь сообщали, вызывая то, что может быть “ идеальным дофаминовым штормом ” при стимуляции кокаином, вполне может способствовать развитию других состояний и влиять на реакцию на лекарства, такие как нейролептики и амфетамины," Сади сказал.
Клинические исследования, проводимые его лабораторией, показывают, что взаимодействия генов, происходящие без воздействия окружающей среды, такого как кокаин, действительно помогают предсказать реакцию на определенные лекарства.
Он также расширяет исследования на несколько других генов, влияющих на передачу сигналов в головном мозге.
"Каждый ген дает нам новые комбинации, у каждого есть новые варианты, которые можно тестировать таким образом. И их можно считать нормальными вариациями – они не связаны с болезненным процессом, но если существует несколько вариантов вместе, они могут подтолкнуть всю систему в том направлении, которое делает болезнь более вероятной или влияет на индивидуальную реакцию на такие обстоятельства, как стресс или лекарства," Сади сказал.