Биохимик Rice Джон Олсон и сотрудники в Германии и Франции помогли молодой женщине, и ее отец понимают, почему у нее есть анемия, но ее отец, который является курильщиком, не делает.Женщина, которая была в ее 20-х, когда диагностировано, и ее отец, разделяет мутацию в гене, который кодирует гемоглобин, белок в эритроцитах, ответственных за поднятие и поставку кислорода к клеткам вокруг тела. Мутация – один из больше чем 1 000 обнаруженных до сих пор во взрослом человеческом гемоглобине.
Большинство, кажется, не имеет никакого эффекта на людей, но когда проблемы со здоровьем происходят, болезнь называют гемоглобинопатией и часто называют в честь города или больницы, где это было обнаружено. В этом случае семья жила в Мангейме, Германия, но отец родился в турецком городе Кыркларели.Мутация Кыркларели не затрагивала содержание железа в крови ее папы, но, действительно казалось, была первопричиной хронической анемии молодой женщины, по словам исследователей. Дальнейшее расследование показало, что абсорбирующий угарный газ от папиросного дыма терапевтический для тех с этим редким генетическим отклонением.
Статья об исследовании появилась в этом месяце в Журнале Биологической Химии.Мутация находится в альфа-подъединице человеческого гемоглобина (H58L) и заставляет его быстро автоокисляться, или ржаветь, который заставляет белок разваливаться, терять heme и поспешный. В результате белок теряет свою способность нести кислород.
В конечном счете Олсон сказал, сами эритроциты становятся деформированными и разрушены.Замечательно, эта та же самая мутация дает белку 80,000-кратное более высокое влечение к угарному газу, чем для кислорода.
Угарный газ от сигареты будет выборочно поднят гемоглобином мутанта и препятствовать тому, чтобы он окислил и денатурировал. Это высокое влечение к угарному газу объяснило, почему отец не показал симптомов анемии, сказал Олсон.«Он никогда может не быть спортсменом, потому что его кровь не может нести столько же кислорода, но курение препятствовало тому, чтобы он был анемичным», сказал он. «И есть дополнительная льгота. Люди с этой чертой более стойкие к отравлению угарным газом».
Олсон сказал, что не знает, как или рассматривали ли врачи молодую женщину. Он даже не знает ее имя. Но он подозревал, что ее несовершенная железом анемия была больше раздражением, чем угроза ее жизни и не рекомендует, чтобы она начала курить, чтобы уменьшить его.
«Она не должна курить», сказал он. «Но она могла взять антиокислители, такие как много витамина C, который поможет предотвратить окисление ее гемоглобина мутанта. Ее анемия не настолько тяжела. В то же время она не должна волноваться слишком много о подержанном дыме, который мог бы иметь положительное влияние».После исключения частых причин как потеря крови, гастрит или врожденные дефекты, ее врачам было достаточно любопытно на предмет ее болезни призвать Эммануэля Бисса, исследователя в Институте Клинической Химии и Лабораторной Медицины во Фрайбургском университете, который обнаружил мутацию после упорядочивания ее ДНК.
Bisse в свою очередь принял на работу Олсона и его команду, чтобы помочь определить, почему изменение гистидина к лейцину вызвало анемию в дочери, но не отце. Как ни странно, Иван Бируку, аспирант в лаборатории Олсона, уже произвел ту же самую мутацию в человеческом гемоглобине (один из нескольких сотен, сделанных в Rice), чтобы учиться, как белок быстро и выборочно связывает кислород.«Эммануэль написал мне и сказал, ‘Я знаю, что Вы делали всех этих мутантов в гемоглобине, и Вы, вероятно, сделали мутацию H58L в (альфе) цепи.
Этот фенотип имеет смысл?’» Олсона вспоминают.«Я сказал, ‘Мы можем сделать действительно опрятное исследование здесь, потому что мы уже сделали гемоглобин мутанта в рекомбинантной системе’. У нас на самом деле была кристаллическая структура (соответствие Кыркларели), который Иван и (научный сотрудник) Джаяшри Сомен, никогда не издаваемый, но, внесли в Банке данных Белка. Мы сделали эту мутацию, чтобы попытаться понять то, что периферический гистидин делал в альфа-подъединицах».
Они нашли в их исследовании 2010 года, что замена гистидина, который формирует сильную водородную связь к кислороду с лейцином, вызванным драматическое уменьшение в кислородной близости и увеличение закрепления угарного газа. Олсон и Бирукоу поняли тогда, что гистидин играл ключевую роль в различении между кислородом и угарным газом в гемоглобине.«Когда Эммануэль написал мне о его открытии, я уже ‘знал’ то, что происходило относительно закрепления угарного газа», сказал Олсон.
Он сказал, что нормальная водородная связь заставляет связанный кислород прикреплять более плотно к гемоглобину таким же образом причину с водородными связями пролитая содовая, чтобы чувствовать себя липкой. «Когда Вы касаетесь его, сахар oxygens и hydrogens делают водородные связи с полисахаридами на Вашем пальце», сказал Олсон. «Та неподвижность помогает держаться на кислород. Но лейцин больше похож на нефть, как бутан или гексан, и кислород не засовывает хорошо внутренний гемоглобин. Напротив, связанный угарный газ больше похож на метан или этан и не может сформировать водородные связи».
Карденас Андреса Бенитеса, постдокторский исследователь в лаборатории Олсона, сделал решающий эксперимент, в котором он поместил угарный газ на альфа-подъединицу мутанта гемоглобина Кыркларели. Связанный угарный газ замедлил окисление белка и предотвратил потерю heme и осадков. «В действительности Андрес сделал ‘курящий эксперимент’, чтобы показать, почему гемоглобин отца не денатурировал и вызвал анемию», сказал Олсон.Он сказал, что эффект, вызванный Кыркларели, хотя необычный, не уникален.
«Есть другое ‘курение, хорошо для Вас’ мутация», сказал он, отметив открытия в Цюрихе в конце 1970-х и в начале 80-х. Тот случай отразил текущее сотрудничество, поскольку исследователи, ищущие ответы тогда, обратились за помощью от нобелевского лауреата Макса Перуца, новаторская работа которого на структурах гемоглобина выиграла его приз в 1968. Сам Олсон служил рецензентом на некоторых бумагах для гемоглобина Цюрих в 1980-х.
«Эммануэль знал, что мы работали над этими мутациями гистидина к лейцину в миоглобине и гемоглобине, который является, почему он связался с нами», сказал он. «Этот тип сотрудничества – то, как наука и медицина должны сотрудничать».