Амиотрофический боковой склероз (ALS) – смертельный, неизлечимый нейродегенеративный беспорядок. Пациенты страдают от прогрессирующего паралича, потому что чахнут и верхние и более низкие мотонейроны.Нет никакого четкого объяснения относительно того, почему эти мотонейроны выборочно ухудшаются. Несколько подсказок помогли построить ‘отмирающую гипотезу, которая постулирует, что АЛЬС заставляет периферические аксоны терять свою функцию и отрекаться.
Это объяснило бы, почему самое длинное и большинство требующих энергию мотонейронов среди самых уязвимых.FUS и транспортные дефектыГенетические формы АЛЬСА редки, но могут обеспечить важное понимание механизмов болезни. Один из четырех главных генов, видоизмененных в семейных формах АЛЬСА, является FUS.
В сотрудничестве с лабораторией Verfaillie в KU Leuven команда профессора Лудо Ван ден Боша (VIB-KU-LEUVEN) произвела вызванные плюрипотентные стволовые клетки от пациентов АЛЬСА с различными мутациями FUS. Таким образом они могли произвести новую человеческую нейронную модель для болезни.
Мотонейроны, полученные из этих стволовых клеток, показали типичный цитоплазматический FUS mislocalization и hypoexcitability, но также и прогрессивные аксональные транспортные дефекты различных грузов, патологическая особенность, никогда не наблюдаемая прежде в этих клетках.Доктор Вэньтин Го, один из главных исследователей, вовлеченных в исследование, объясняет: «Периферические аксональные места очень зависят от поставки энергопроизводящих органоидов и другой груз от ядра клетки, таким образом, значение аксонального транспорта в АЛЬСЕ не удивительно. Это – важный шаг, что мы можем воспроизвести эту особенность болезни в культурных человеческих мотонейронах».Аксональные транспортные проблемы с митохондриями были ранее описаны в моделях мутанта SOD1, который также связан с семейным АЛЬСОМ.
В случае SOD1 транспортные дефекты были приписаны морфологическим изменениям в митохондриях, но мутации FUS не ведут, чтобы получить «грязными» митохондриальное повреждение. Вэньтин Го: «Благодаря экспертному знанию нашей электронной платформы микроскопии мы могли продемонстрировать, что митохондрии в нейронах мутанта FUS выглядят здоровыми».HDAC6 к спасениюCRISPR/Cas9-mediated генетическое исправление мутации FUS спасает аксональные транспортные дефекты, подчеркивая специфику патологии.
Однако более интересно фармакологическое запрещение или генетическое глушение HDAC6 также восстанавливают аксональные транспортные дефекты.Ван ден Бош: «HDAC6 deacetylates стандартные блоки микроканальцев, следы используются для аксонального транспорта. Когда HDAC6 запрещен, acetylation увеличения, и аксональный транспорт улучшен.
Это может препятствовать тому, чтобы аксоны отмирали».В то время как он подчеркивает, что аксональная транспортная дисфункция – только один аспект механизма болезни, Ван ден Бош оптимистичен: «Аксональный транспорт мог играть важную роль в патологии АЛЬСА, и запрещение HDAC6 могло стать многообещающим терапевтическим подходом, хотя остановка одного только сокращения не могла бы быть достаточно как единственная терапевтическая стратегия».