Ведомая Стэнфордом команда выполнила ряд экспериментов, показывающих, что подавление определенного белка в модели мыши АЛЬСА или болезни Лу Герига, могло заметно расширить продолжительность жизни животного. В одном эксперименте ни одна из невылеченных мышей не жила дольше, чем 29 дней, в то время как некоторые рассматриваемые мыши жили более чем 400 дней.Работа, описывающая работу, будет опубликована онлайн 12 апреля по своей природе. Бумага – ведущим автором Аароном Джитлером, доктором философии, адъюнкт-профессором генетики, и ведущим автором Линдси Беккером, аспирантом – детализирует ряд экспериментов, которые вместе предлагают возможную стратегию рассмотрения АЛЬСА.
Нахождение другого подходаАЛЬС – болезнь в который нервные клетки в мозговом и выродившемся спинном мозге, приводя к трате мышц. Пациенты постепенно теряют способность переместиться, говорить, поесть или дышать, часто приводя к параличу и смерти в течение двух – пяти лет. Это связано с факторами экологического риска, такими как старость и военная служба.
Кроме того, мутации в определенных генах могут вызвать АЛЬС. Точно то, как АЛЬС работает, все еще плохо понято, но знающий то, какие гены включены, может указать исследователям к процессам в клетках, которые были бы хорошими целями наркотиков.Один индикатор АЛЬСА, а также другие нейродегенеративные заболевания, является глыбами белка в мозгу.
В АЛЬСЕ эти глыбы или совокупности, составлены из белка под названием TDP-43. Устранение TDP-43, и поэтому совокупностей TDP-43, могло бы походить на хороший способ предотвратить или вылечить АЛЬС. Но клетки нуждаются в TDP-43, чтобы выжить, таким образом подавление самого TDP-43 не является хорошей идеей.
Другой подход был необходим. Исследователи знали, что второй белок, ataxin 2, помог клеткам выжить, когда TDP-43 сформировал токсичные глыбы. В отличие от TDP-43, ataxin 2 не важен для выживания клетки, делая его разумной терапевтической целью, сказал Джитлер.В предыдущем исследовании ведомая Стэнфордом команда показала, что, когда ataxin 2 подавлен или заблокирован в культурах дрожжей и дрозофилах, которые несут человеческий ген TDP-43, клетки более стойкие к потенциальным токсичным эффектам сбора в группу белок TDP-43.
Во все еще другом исследовании Gitler и его коллеги показали, что версии человеческого гена ataxin 2, который привел к более стабильному белку ataxin 2 – и поэтому большему количеству белка – увеличили риск для развития АЛЬСА. Исследователи рассуждали, что, если мутации, которые увеличили сумму ataxin 2, повысили риск АЛЬСА, возможно понизив сумму ataxin 2, защитит человека от АЛЬСА.
Беккер использовал генетически спроектированных мышей, нейроны которых произвели человеческий белок TDP-43 на высоком уровне. Эти мыши показывают некоторые особенности, которые напоминают человеческий АЛЬС, включая наращивание глыб TDP-43 в их нейронах. Эти мыши также испытывают затруднения при ходьбе и как правило имеют продолжительности жизни не больше, чем 30 дней.
«Мы хотели узнать, могли ли бы мы защитить этих мышей от последствий TDP-43, понизив сумму ataxin 2», сказал Джитлер. Беккер генетически спроектировал этих мышей АЛЬСА, чтобы иметь половину нормальной суммы ataxin 2, и также спроектировал других мышей, чтобы полностью испытать недостаток в белке. Она нашла это с половиной ataxin 2, подобные АЛЬСУ мыши переживший намного дольше. «Но что было действительно поразительно», сказал Беккер, «был то, что, когда мы полностью удалили ataxin 2, было действительно беспрецедентное выживание; некоторые мыши жили сотни и сотни дней».
Профилактическое это работало у мышейКоманда Джитлера затем попробовала что-то, у чего могло быть более прямое лечебное действие: рассмотрение мышей с типом подобного ДНК препарата, разработанного, чтобы остановить выработку ataxin 2. Эти так называемые «олигонуклеотиды антисмысла» являются берегами синтетической ДНК, которые предназначаются для гена и блокируют выражение белка, который это кодирует.
Доставка олигонуклеотидов антисмысла к нервным системам некоторых мышей АЛЬСА позволила им поддержать свое здоровье намного дольше, чем мыши АЛЬСА отнеслись с плацебо.Подобный олигонуклеотид антисмысла был недавно одобрен для испытаний безопасности в пациентах-детях со спинальной мышечной артрофией, и другие олигонуклеотиды антисмысла передали испытания безопасности – факторы, которые сказал Джитлер, дают ему надежду на подобную стратегию АЛЬСА.Беккер сказал, что исследование показало, что подавление ataxin 2 задержало начало и замедлило развитие подобной АЛЬСУ болезни у мышей, у которых еще не появлялись симптомы. Или олигонуклеотиды или другое блокирующее белок лечение могли полностью изменить признаки у мышей, которые уже больны, другой вопрос. «Это – следующий набор экспериментов, что мы продолжаем работать», сказала она.
Поскольку сбор в группу TDP-43 происходит в почти всех случаях АЛЬСА, предназначаться для ataxin 2 могло быть широко эффективной терапевтической стратегией, сказала она.