Клеточные процессы, например, когда размножаться, часто регулируются переключателями, которые контролируют частоту и время взаимодействия между белками. Ученые из Университета штата Северная Каролина обнаружили способ, с помощью которого конкретное белок-белковое взаимодействие не позволяет клетке выключить один из своих выключателей, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток – одному из признаков рака.
В статье, опубликованной в выпуске журнала Cell Press за декабрь 2007 г., исследователи из штата Северная Каролина впервые показывают, что взаимодействие между ложной версией специфического белка, называемого Ras, и его связывающим партнерским белком Raf может блокировать переключение. выключено.
В документе говорится, что доктор. Карла Маттос, доцент структурной и молекулярной биохимии штата Северная Каролина и ведущий автор статьи, говорит, что Раф защищает одну из двух так называемых областей переключателя в Ras, так что второй переключатель может действовать как закрытая дверь, которая изолирует ключ. область, где расположен общий переключатель сигнала. Маттос сравнивает аномальное белок-белковое взаимодействие с постоянным включением света из-за того, что выключатель недоступен за закрытой дверью.
В мире молекулярной биохимии, объясняет Маттос, инструкции по пролиферации клеток даются каскадами белок-белковых взаимодействий, контролируемых переключателями включения-выключения. Переключатель включен, когда белки могут взаимодействовать, что приводит к пролиферации клеток, и выключен, когда они не могут. Если доступ к переключателю заблокирован и переключатель застрял во включенном состоянии, клетки начинают беспрерывно размножаться.
Существуют 20 аминокислот, которые можно объединить в цепи, из которых состоят белки. Каждый белок имеет уникальную последовательность аминокислот. В цепи из 189 аминокислот, из которых состоит Ras, рассматриваемая позиция находится на 61-й аминокислоте, которая обычно представляет собой глутамин, который, как известно, помогает выключить взаимодействие. Изменение или мутация этой аминокислоты в аминокислоту под названием лейцин является часто наблюдаемым дефектом в раковых клетках.
"Переключатель заедает только тогда, когда присутствует Raf, а дефектный Ras находится в положении 61 как лейцин или одна из немногих аминокислот, которые, как было показано, вызывают трансформацию клеток, одно из свойств, наблюдаемых при раке," Маттос говорит. "Для глутамина или мутаций, которые не вызывают трансформации клеток, молекулярная дверь может распахнуться и позволить доступ к переключателю – даже когда Raf связан с Ras. Дверь всегда можно открыть в отсутствие Рафа."
Эта статья является ответом на парадокс, возникший в 1980-х годах, когда ученые сравнили поведение мутантов Ras в клетках и в растворе, изолированном от других клеточных компонентов, включая Raf. Исследования Ras в растворе не показали ничего особенного в отношении мутаций, которые вызывают трансформацию клеток, по сравнению с мутациями, которые этого не делают, поскольку любая аминокислота, кроме глутамина в положении 61, только в 10 раз замедляет выключение Ras-переключателя, а не блокирует его. Ученые не понимали, почему изолированные мутанты Ras вели себя иначе, чем мутанты Ras в своей клеточной среде.
Маттос, научный сотрудник Грег Бурман и студентка Гленна Винк дают ответ на этот парадокс, показывая, что переключатель остается включенным, когда Raf связывает Ras, содержащий мутацию лейцина, и что его можно выключить в отсутствие Raf, хотя и не в обычном режиме. темп. В обычном Ras выключатель может быть выключен как при наличии, так и в отсутствие Raf. Структуры атомного разрешения ложных белков Ras с сильно трансформирующими мутациями показывают, что все они одинаково удерживают молекулярную дверь закрытой и включают переключатель. В структурах нормального Ras и мутанта, обладающего слабой трансформирующей способностью, открыты молекулярные двери.
"Мы все знали, что в камере должно быть что-то, что не учтено исследованиями в изолированном Рас," Маттос говорит. "Теперь мы знаем, что, по крайней мере, частью этого чего-то является белок Raf. Когда дефектный Ras встречает Raf, переключатель становится недоступным, и строго контролируемая система пролиферации клеток нарушается, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток и раку."
Источник: Университет штата Северная Каролина