«Идентификация общих механизмов, приводящих к АЛЬСУ, важна в развивающейся терапии для болезни», сказал доктор Лэндерс, преподаватель невралгии. «Аксональные транспортные дефициты и cytoskeletal изменения – патологический и генетический признак в пациентах АЛЬСА. Лечение, которое потенциально стабилизирует или восстанавливает цитоскелет, дает нам цель того, чтобы разработать лекарства со способностью рассмотрения и семейный и спорадический АЛЬС».
АЛЬС – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое затрагивает нейроны в мозгу и спинном мозге. Люди с АЛЬСОМ медленно теряют способность начать и управлять мышечным движением, которое часто приводит к полному параличу и смерти в течение двух – пяти лет после диагноза. В то время как 10 процентов АЛЬСА семейные в происхождении из-за генетического дефекта, другие 90 процентов случаев АЛЬСА считают спорадическими, или без семейной истории.
Однако вероятно, что генетика способствует, прямо или косвенно, к намного большему проценту случаев АЛЬСА.Пациенты с мутацией KIF5A показывают намного более длинный период выживания, чем другие мутации.
В среднем люди с мутацией KIF5A живут приблизительно 10 лет с постдиагнозом АЛЬСА.Аксон, длинное, тонкое нервное волокно, что проекты от нейронов, несет электрические импульсы и другую информацию в форме белков к соседним мышечным клеткам.
Дефекты в структуре, которая составляет аксон, названный цитоскелетом, могут ослабить способность нейрона общаться с этими клетками. Подобные дефекты в этой функции и цитоскелете были вовлечены несколькими генами та причина АЛЬС.KIF5A функционирует в нейронах, чтобы транспортировать материал вверх и вниз по аксону, процесс, известный как аксональный транспорт.
KIF5A достигает этого, действуя как подъемник, перевозящий людей и проходящий кабели в цитоскелете аксона. Белок KIF5A сидит между кабелями, которые бегут вверх и вниз по длине аксона и якоря, или несут, транспортируемые материалы. Без KIF5A материалы, которые были бы иначе транспортированы, становятся брошенными.
«Мутации в KIF5A присоединяются к растущему списку известных cytoskeletal-связанных генных мутаций, и усиливает доказательства роли для дефектов cytoskeletal в патогенезе АЛЬСА», объяснили Высаживающиеся на берег.KIF5A также добивается транспортировки связывающих белков РНК и РНК. Таким образом, это обеспечивает, связь со вторым путем считала вовлеченным в патогенез АЛЬСА, обработку РНК.Мутации KIF5A были определены в пациентах с редкой формой наследственной спазматической параплегии (HSP), медленно прогрессирующего нейродегенеративного заболевания; мутация, которая вызывает HSP, расположена около начала белка KIF5A.
Эта область белка связывает с цитоскелетом, подобным кабельной власти автомобиля подъемника. Напротив, мутации АЛЬСА заставляют белок KIF5A быть усеченным около его конца, так, чтобы он не делал полный белок.
Ген KIF5A был обнаружен посредством поиска всего генома риска АЛЬСА, сравнив геномы больше чем от 20 800 случаев АЛЬСА с 59 800 средствами управления. Независимо, «анализ бремени редкой разновидности» проводился на 1 138 семейных случаях АЛЬСА и 19 494 средствах управления. Оба подхода идентифицировали KIF5A как новый ген, связанный с АЛЬСОМ.Следующий шаг для Высаживающихся на берег и коллег должен лучше понять не только, как усечения белка KIF5A приводят к АЛЬСУ, но также и почему делают изменения в единственной аминокислоте около начала белка KIF5A вызывают HSP.
Это будет включать разработку новых моделей мыши или с АЛЬСОМ или с мутациями HSP. Кроме того, вынужденные плюрипотентные стволовые клетки из АЛЬСА и пациенты HSP, у которых есть ген KIF5A, будут использоваться, чтобы далее исследовать различие и общности, следующие из этих двух мутаций. Цель, в конечном счете, состоит в том, чтобы облегчить дизайн терапевтических подходов для этих болезней.«Финансирование из Ассоциации АЛЬСА способствовало для этого проекта», сказали Высаживающиеся на берег. «Это исследование представляло самое большое совместное усилие по генетике в АЛЬСЕ».
Ассоциация АЛЬСА оказала поддержку для Проекта MinE АЛЬС, Упорядочивающий Консорциум, Консорциум АЛЬСА NYGC, Клиническое исследование в АЛЬСЕ и Связанных Беспорядках для Терапевтического развития (СОЗДАЮТ) Консорциум и Геномный Перевод для Ухода АЛЬСА (GTAC) Консорциум.«Без достижений и участия каждой из этих групп, мы не были бы успешны в идентификации этого гена АЛЬСА», сказали Высаживающиеся на берег.