У многих твердых случаев рака есть высокий уровень определенных белков, такой как ErbB2 и EGFR, которые делают их подходящими целями противораковых методов лечения. Однако такие белки также присутствуют на низких уровнях в нормальных клетках.
Из-за этого АВТОМОБИЛЬ T клетки, которые развиты, чтобы предназначаться для одного из этих белков на опухолевых клетках также, признает и атакует нормальные клетки, у которых есть белок, вызывая серьезную токсичность. Чжао и коллеги работают, чтобы обратиться к этой проблеме.Разработать АВТОМОБИЛЬ T клетки, которые могут различать рак и нормальные клетки, Чжао и коллег сначала, построило группу АВТОМОБИЛЕЙ с scFvs использование последовательностей от видоизмененного 4D5 антитела, у которых были переменные сходства к ErbB2, подарку белка на высоком уровне при некоторых солидных опухолях, включая рак молочной железы.
Затем, они включили различный scFvs в АВТОМОБИЛЬНУЮ основу или «конструкцию», такую, что они привели к диапазону АВТОМОБИЛЯ T клетки – от тех, у которых была высокая близость к ErbB2 тем, у которых была низкая близость к ErbB2. Недавно спроектированный АВТОМОБИЛЬ T клетки изменился по их близости к ErbB2 тремя порядками величины.
Исследователи тогда провели ряд экспериментов, чтобы проверить функциональность настроенного на близость АВТОМОБИЛЯ T клетки и нашли, что АВТОМОБИЛЬ высокой близости T клетки не отличил опухолевые клетки от нормальных клеток и атаковал всех их, тогда как АВТОМОБИЛЬ низкой близости T клетки был чувствителен к опухолевым клеткам, у которых был высокий уровень ErbB2 а не к нормальным клеткам, у которых были низкие уровни белка.Затем, они проверили спроектированный АВТОМОБИЛЬ T клетки у мышей, которые перенесли клетки человека с высоким уровнем ErbB2 на одной стороне их тел и клетки человека с нормальными уровнями ErbB2 с другой стороны их тел. Здесь снова, АВТОМОБИЛЬ низкой близости T клетки выборочно устранил клетки, которые имели высокий уровень ErbB2, но не имели никакого эффекта на клетки, у которых были нормальные уровни белка.Чтобы доказать, что эта технология может быть расширена на другие цели солидной опухоли, исследователи разработали АВТОМОБИЛЬ низкой близости T клетки, предназначающиеся для EGFR, белка, существующего на высоком уровне при некоторых заболеваниях раком легких и случаях рака толстой кишки, среди других, и предварительные преклинические результаты показали, что они АВТОМОБИЛЬ T клетки смогли различить между раковыми клетками и нормальными клетками.
В интервью сказал Чжао, «АВТОМОБИЛЬНЫЕ методы лечения T-клетки очень перспективны для лейкемий с высокими долями ответивших, но приспосабливающий этот подход лечения к солидным опухолям была большая проблема. Одна из причин этого – отсутствие хороших целей.
«Я и мои коллеги в лаборатории Карла Джуна, Мэриленд, директоре Центра Университета Пенсильвании Клеточных Иммунотерапий, работали в течение прошлых трех лет, чтобы оптимизировать систему, чтобы точно настроить близость единственных фрагментов переменной цепи (scFv) – часть АВТОМОБИЛЯ T клетка, которая признает цель опухоли – таким образом, что они в состоянии отличить опухоли, у которых есть высокий уровень белка от нормальных тканей, у которых есть низкие уровни того же самого белка», объяснил Чжао.«В отличие от общего ожидания, что понижение близости АВТОМОБИЛЯ T клетки могло бы также понизить их эффективность, мы показали, что понижение близости на самом деле делает противоположное – АВТОМОБИЛЬ более низкой близости T клетки показал более мощную реактивность к опухолевым клеткам, выражающим высокий уровень цели, чем сделал АВТОМОБИЛЬ более высокой близости T клетки», сказал Чжао.