Новое исследование предполагает, что крошечная генная мутация в клетках печени человека может однажды повлиять на то, насколько пациенты в высоких или низких дозах нуждаются в примерно половине клинически используемых лекарств на рынке.
Ученые из Университета штата Огайо и их коллеги идентифицировали эту мутацию и показали, что она изменяет уровень белка в печени, ответственного за переработку от 45 до 60 процентов лекарств, используемых для лечения широкого спектра заболеваний.
Каждый ген содержит две альтернативные формы, называемые аллелями, которые идентичны у большинства людей. Однако в этом случае исследователи обнаружили, что уровень активности или экспрессия одного аллеля отличается от аллеля-партнера в одном гене. Это небольшое различие называется однонуклеотидным полиморфизмом или SNP (произносится как snip).
Этот SNP влияет на процесс производства белка геном, в свою очередь, снижая уровень фермента, известного как CYP3A4.
Чем быстрее лекарство перерабатывается или метаболизируется этим ферментом в печени, тем быстрее оно выводится из этой ткани и организма в целом. Когда уровень этого фермента снижается из-за присутствия этого SNP, людям, вероятно, потребуются меньшие дозы лекарств, которые фермент метаболизирует. Но это также означает, что более высокие дозы этих же препаратов могут быть опасны для людей с мутацией, если эти уровни становятся токсичными.
Исследование также показало, что людям с мутацией, принимающим определенный класс препаратов, снижающих уровень холестерина, действительно требуются более низкие дозы этих препаратов для достижения того же эффекта, что и более высокие дозы у людей без SNP.
Исследователи предполагают, что эта мутация может служить молекулярным биомаркером, чтобы помочь врачам в клинической практике, влияя на требования к дозировке, реакцию пациентов на лекарства и уровни токсичности многих лекарств, особенно противораковых.
"У некоторых противораковых препаратов очень узкий терапевтический индекс, а это означает, что если врачи назначат пациентам немного более высокую дозу, это вызовет токсичность. Мы считаем, что этот же биомаркер можно использовать для прогнозирования порога токсичности у онкологических больных," сказал Даньсинь Ван, научный сотрудник и адъюнкт-профессор фармакологии в штате Огайо и ведущий автор исследования.
Исследование опубликовано в Интернете в The Pharmacogenomics Journal.
Предыдущие исследования уже определили, что уровни фермента CYP3A4 у людей могут широко варьироваться и что эти разные уровни влияют на реакцию людей на лекарства и их токсичность. Но проведенные на сегодняшний день исследования, объясняющие, почему это так, оказались безрезультатными.
Ван и его коллеги получили образцы печени человека из Среднезападного отделения Cooperative Human Tissue Network. Ученые стремились выявить мутации в гене, который делает целевой фермент в печени.
Ван отметил, что большинство вариаций последовательности бессмысленно, потому что они не изменяют активность кодируемого белка. Мутации могут влиять на функцию белков напрямую, изменяя последовательность белка, или они могут работать, изменяя информационную РНК (мРНК), промежуточный этап в производстве белка. Последнее относится к SNP, обнаруженному Ван и его коллегами.
Исследователи использовали метод, который измеряет так называемый дисбаланс экспрессии аллельной мРНК, который был разработан в основной лаборатории фармакогеномики, Программе фармакогеномики под руководством Вольфганга Сади, соавтора этой статьи и профессора и заведующего кафедрой фармакологии в Огайо. Состояние.
Функциональный SNP, обнаруженный учеными, был расположен в так называемом интроне 6, что является ссылкой на конкретное место в гене, которое обычно упускается из виду при поиске функционально релевантной мутации. Дальнейшие тесты показали, что наличие этой мутации в образцах печени было связано с более низкими уровнями целевого фермента.
Затем ученые попытались проверить свои выводы в клинических условиях.
Среди лекарств, метаболизируемых ферментом CYP3A4, есть три конкретных типа статинов или препаратов, снижающих уровень холестерина. Ван сотрудничал с кардиологом и соавтором Гленом Куком, ранее работавшим в Медицинском центре штата Огайо, чтобы проверить наличие этой мутации интрона 6 в качестве биомаркера у пациентов, принимающих статины для контроля уровня холестерина.
Из 273 пациентов в группе 235 принимали один из трех статинов, метаболизируемых целевым ферментом: аторвастатин (торговая марка Lipitor), ловастатин (торговая марка Mevacor) и симвастатин (торговая марка Zocor). Пациенты, принимавшие эти три релевантных статина, принимали дозы от 5 до 80 миллиграммов в день.
Пациентов оценивали на наличие SNP интрона 6, а также на ряд других мутаций, связанных с ферментами печени.
Среди тех, кто принимал три соответствующих статина, 22 были носителями мутации интрона 6. Дозы, которые принимали эти пациенты, были значительно ниже, чем дозы, принимаемые пациентами без мутаций. Уровни холестерина у всех пациентов были одинаковыми.
Чтобы дополнительно проверить взаимосвязь, исследователи разделили дозы на три уровня – ниже 10 миллиграммов, 20 миллиграммов и более 40 миллиграммов – и скорректировали с учетом разницы в эффективности между лекарствами. Затем они определили, что носители мутации интрона 6 с меньшей вероятностью будут принимать более высокую дозу статина из-за более низких уровней фермента CYP3A4, присутствующего в их печени.
По словам Ванга, полученные данные относились только к европейцам, потому что количество пациентов афроамериканского происхождения в исследовании было слишком маленьким, чтобы иметь статистическую ценность. Наличие мутации у белых пациентов представляло ожидаемую частоту этой мутации в общей популяции: около 10 процентов.
Ван отметил, что использование этого SNP в качестве биомаркера может уменьшить количество догадок, связанных с назначением лекарств.
"Прямо сейчас, поскольку нет доступных биомаркеров для прогнозирования активности CYP3A4, метод проб и ошибок определяет, снижается ли холестерин с предписанной дозой," Ван сказал. "Никогда не знаешь, у кого какой уровень ферментов, поэтому никогда не знаешь, какую дозу дать человеку, если у тебя нет биомаркера."
По словам Ванга, биомаркер также может быть применен для ранних клинических испытаний новых лекарств, если заранее выявлять участников исследования, которые не будут хорошо реагировать на новые препараты.
Использование генетического биомаркера для определения реакции пациента на лекарства упрощается тем фактом, что после того, как биомаркер обнаружен в образце крови, он пригоден для получения информации на всю жизнь. Чего нельзя сказать о тестах на ферменты печени или уровни лекарств в крови, которые все время меняются, отметил Ван.
Хотя тест на этот биомаркер еще не доступен, а аналогичные тесты в настоящее время стоят несколько сотен долларов, Ван предсказал, что в будущем технологические достижения сделают тест легким для проведения в клинических условиях и доступным для пациентов.