И та фундаментальная наука могла когда-нибудь привести к новой терапии для изнурительной болезни, которая наносит вред людям, удаляя способность мозга общаться с их мышцами, в конечном счете приводя к параличу и ранней смерти.«Это – история фундаментального исследования о том, что обычно происходит в камерах тела и что изменения в контексте АЛЬСА», сказал Джейд-Эмманюэльое Дешэис, научный сотрудник в нейронауках в Научно-исследовательском центре Больницы UdeM (CRCHUM) и ведущем авторе совместного исследования Канады-Израиля, издали онлайн сегодня в журнале Brain.«В то время как исследования, такие как это немедленно не дают начало новым лечениям людей, живущих с АЛЬСОМ, они действительно углубляют наше понимание болезни.
АЛЬС очень сложен; много клеточных функций неправильный отрегулированы. Этот тип работы предоставляет важную информацию для будущих целей препарата и развития биомаркеров, нацеленных на обнаружение болезни более быстро и после ее прогрессии».
Исследование началось восемь лет назад, когда Deshaies и ее наблюдатель, адъюнкт-профессор нейронаук Кристине Фанде Вельде, начали исследовать то, что происходит с различными молекулами, когда TDP-43, белок, который связывает ‘посыльных’ в клетке, известной коллективно как РНК и это главное в патологии АЛЬСА, удален из ядра.«Наш определенный центр был на других типах связывающих белков РНК, которые могли быть интересными игроками при болезни», Дешэис вспомнил. «Один из них, hnRNP A1, попался на глаза. В особенности, потому что была вторая форма, которая редко упоминается в литературе».Но сначала, немного фундаментальной науки.
В молекулярной биологии гены кодируют РНК, и РНК тогда переведена на белки, рабочих лошадей клеток. Есть много различных версий РНК, каждый кодирующий много различных версий белка. TDP-43, со своей стороны, связывает РНК и может измениться, как это соединено – в последовательности ABCD, например, или ABCEFG – процесс, названный альтернативным соединением.
Другой связывающий белок РНК – hnRNP A1, и это соединено в два варианта, оба отрегулированные TDP-43.Почему это важно для понимания АЛЬСА?
Поскольку TDP-43, как известно, является главным компонентом неживых веществ в клетке, названной цитоплазматическими включениями, которые наблюдаются в 97 процентах случаев АЛЬСА.«Данные, у нас есть шоу, что, когда TDP-43 или не там вообще, или просто отсутствует в ядре, Вы можете изменить образец соединения hnRNP A1», сказал Фанде Вельде. «Большая картина – то, что есть намного больше широкого спектра неправильного регулирования метаболизма РНК, чем, о чем ранее думали. И с этим, мы получаем больше понимания того, что идет не так, как надо, и, учитывая это новое знание, мы можем потенциально развивать терапию, которая предназначается для этого механизма».Параллельное развитие – исследование другой болезни мотонейрона, спинальной мышечной артрофии (SMA).
Ученые знают, что hnRNP A1 играет роль в своем прогрессе, управляя соединением важного гена под названием SMN, мотонейрон выживания. Фанде Вельде и ее команда еще не знают, действительно ли новый вариант соединения встык, они обнаружили изменения уровни SMN или функция, но они указывают на новое медикаментозное лечение, о котором объявляют в прошлом году для SMA, который действительно предназначается для соединения SMN hnRNP A1.«Препарат – nusinersen, проданный коммерчески в качестве Spinraza», объяснил Фанде Вельде. «Когда Вы даете его младенцам достаточно рано, Вы можете зафиксировать их спинальную мышечную артрофию.
Младенцы, которые не смогли перевернуться, или идти, теперь могут. Младенцы, которые обычно умирали бы в течение первых двух или трех лет после жизни, в состоянии достигнуть этапов развития. Об этом сообщают как реальное лечение для самых серьезных форм болезни».Развитый учеными из Холодной Весенней Лаборатории Гавани и Фармацевтических препаратов Ionis, nusinersen – увлекательное развитие, «потому что они сделали тип работы, которую мы делали, который должен понять, как ген соединен,» сказал Фанде Вельде.
Это – терапевтическое, которое вышло из понимания молекулярного механизма, включающего альтернативное соединение.«Потребовалось много лет, чтобы добраться до того пункта, и точно так же наша работа – просто первый винтик в колесе», добавила она. «Есть ли действительно влияние на выражение или соединение очень важного гена, SMN или другие гены, важные для выживания мотонейрона, является чем-то, что мы должны оценить», сказал Фанде Вельде.Работа ее лаборатории – также история постоянства. Как Дешэис выразился, «наука редко прямая.
Это часто берет извилистую дорогу прежде, чем привести к объяснениям и истинному пониманию того, что мы наблюдаем».«Мы изучаем механизм, об этом никогда не сообщали прежде», отметил Фанде Вельде. «У нас были некоторые противоречивые результаты вначале, и это заняло время, чтобы выяснить то, что роль TDP-43 была во всем этом. Это было «крупное обязательство команды», добавила она, «с членами команды из Израиля (в еврейском Университете), Квебек (в UdeM и Universite de Sherbrooke) и в другом месте в Канаде (в Западном Университете) все делающие ключевые вклады».
Больше исследования АЛЬСА проведено в Квебеке, чем какая-либо другая область, и UdeM-ведомое исследование было поддержано грантами от NSERC и некоммерческой организации Общество АЛЬСА Канады. Следовательно важность вывода новостей, даже без новой терапии в поле зрения.
«Я думаю, что это – важное обслуживание сообщить назад пациентам и их семьям, какие открытия делаются с их пожертвованиями, как данные через Ice Bucket Challenge,» сказал Фанде Вельде. «Многие семьи стремятся узнать о молекулярных деталях болезни и как мы узнаем их и понимаем, что это – важный шаг в развитии терапии».