«Есть главная невстреченная потребность определить дополнительные методы лечения для больных раком мочевого пузыря, который включает агентов, которые могут быть нацелены на и обычную urothelial карциному и для менее общие подтипы рака мочевого пузыря. Наши результаты предполагают, что зависимость от аргинина при раке мочевого пузыря может быть полезным механизмом, чтобы выборочно предназначаться для подмножества этих раковых образований, используя ADI-ОРИЕНТИР 20, хотя дальнейшее расследование посредников этого эффекта и роли комбинированной терапии, включая химиотерапию, чтобы увеличить эффективность требуется», объяснили ведущий следователь Донна Хэнсель, Мэриленд, доктор философии, профессор Pathology, Калифорнийского университета в Сан-Диего (Калифорния).
Используя иммуногистохимию на экземплярах ткани, взятых от 252 пациентов, которые перенесли операцию, которой подвергаются, для агрессивного мышцей рака мочевого пузыря за 20-летний период, следователи нашли, что нормальный urothelium продемонстрировал прочное выражение ASS1 всюду по своей полной толщине.Хотя большинство образцов с urothelial карциномой, маленькой карциномой клетки и карциномой сквамозной клетки показало значительные сокращения выражения ASS1, умеренное-к-интенсивному выражение ASS1 было сохранено в значительном большинстве тех с агрессивными аденокарциномами мочевого пузыря и агрессивными микропапиллярными urothelial карциномами. «Это открытие предполагает, что эти три главных подтипа рака мочевого пузыря, которые составляют больше чем 90% всего рака мочевого пузыря, могут потенциально ответить на ухудшающую аргинин терапию, такую как ADI-ОРИЕНТИР 20», отметил доктор Хэнсель.Используя данные из Проекта Атласа Генома Рака, следователи исследовали данные о выживании после классификации случаев согласно уровням экспрессии ASS1 mRNA.
Они нашли, что выживание было значительно ниже в пациентах, имеющих опухоли с низким выражением ASS1 по сравнению с теми с высоким выражением ASS1.Чтобы оценить эффекты ADI-ОРИЕНТИРА 20, исследователи сравнили его эффекты на клетки, которые были несовершенными в ASS1 тем, которые выражают ASS1. Они нашли, что ADI-ПРИКРЕПЛЯЮТ 20 уменьшенных формирований колонии и уменьшенную жизнеспособность клетки только в клетках, несовершенных в ASS1, но имел минимальный эффект на другие клетки.
Чтобы проверить эффекты ADI-ОРИЕНТИРА 20 в естественных условиях, мыши были введены с ASS1-несовершенными клетками в подкожную ткань в левом фланге и клетками ASS1-expressor в правильный фланг. Результат состоял в том, которые ADI-ПРИКРЕПЛЯЮТ 20 арестованного роста опухоли только в ткани, содержащей ASS1-несовершенные клетки.
В дополнение к раку мочевого пузыря ADI-ПРИКРЕПИТЕ 20, в настоящее время оценивается в испытании Фазы III за hepatocellular карциному и оценивается для других раковых образований включая меланому и мезотелиому. «Наши результаты предполагают, что лишение аргинина может быть полезной стратегией лечения рака мочевого пузыря и показать, что ADI-ПРИКРЕПЛЯЮТ 20 функций через новый сигнальный механизм, который включает путь, установленный общей киназой nonderepressible 2 контроля, которая управляет аутофагией и апоптозом», прокомментировал доктор Хэнсель.Аргинин – полусущественная аминокислота, которая синтезируется от цитруллина в двух шагах цикла мочевины. В первом шаге цитруллин и аспартат преобразованы в argininosuccinate через фермент ASS1. argininosuccinate тогда преобразован в аргинин и fumarate.
Arginase и аргинин deiminase (ADI) являются ухудшающими аргинин ферментами. ADI-ОРИЕНТИР 20 является коммерческой формулировкой ADI, у которого есть более длительный фармакокинетический период полураспада.