Исследователи из Университета Иллинойса определили потенциальную лекарственную мишень для лечения болезни Альцгеймера: рецептор, встроенный в мембрану нейронов и других клеток.
Исследователи сообщают, что фрагмент белка, связанный с болезнью Альцгеймера, активирует этот рецептор, вызывая повышенную активность пораженных нейронов, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Новые результаты публикуются в журнале FASEB Journal.
Ученые десятилетиями знали, что фрагмент белка, называемый бета-амилоидом (AM-uh-loyd BAIT-uh), является ключом к загадке болезни Альцгеймера. Сам Алоис Альцгеймер первым обнаружил агрегаты этого "своеобразное вещество" в мозгу больной деменцией после ее смерти. Эти пучки белка или бляшки почти полностью состоят из бета-амилоида и до сих пор используются для диагностики болезни Альцгеймера после смерти.
У животных с амилоидными бляшками в головном мозге наблюдается снижение функции головного мозга, что является отражением болезни Альцгеймера. Недавнее исследование показало, что нейроны, расположенные ближе всего к этим бляшкам, имеют тенденцию быть гипервозбудимыми по сравнению с нормальными, в то время как активность окружающих нейронов снижена, что указывает на дисбаланс активности мозга, связанный с этими бляшками.
Другие исследования показали, что скопления только двух или нескольких фрагментов бета-амилоида каким-то образом стимулируют рецептор, называемый рецептором AMPA. Когда бета-амилоид связывается с нейроном, рецептор AMPA открывает канал, по которому ионы кальция или натрия попадают в клетку.
Обычно рецептор AMPA открывает этот канал только тогда, когда он связывается с глутаматом, мощным нейромедиатором, который важен для нормальной работы мозга, а также для памяти и обучения. В любом случае быстрый приток ионов вызывает нервный импульс.
На сегодняшний день ученым не удалось идентифицировать механизм, с помощью которого бета-амилоид вызывает открытие канала рецептора AMPA, однако.
"Если мышь подвергается воздействию бета-амилоида в головном мозге, это ухудшает функцию нейронов, вызывая дефицит памяти и поведенческие расстройства," сказал Кевин Сян, профессор молекулярной и интегративной физиологии в Иллинойсе, который руководил новым исследованием с профессором Чарльзом Коксом и докторантами Дайонг Ван и Говиндайя в том же отделе. "Вопрос в том, как этот пептид вызывает все эти пагубные клеточные эффекты."
В новом исследовании исследователи сосредоточились на бета-2-адренергическом рецепторе, белке, который, как и рецептор AMPA, находится в клеточной мембране. Исследователи обнаружили, что нейротрансмиттеры и гормоны обычно активируют бета-2-адренергический рецептор, но бета-амилоид также вызывает каскад событий в нейроне, активируя бета-2-адренергический рецептор. Одним из последующих эффектов этого взаимодействия является активация ионных каналов рецептора AMPA. (У мышей, лишенных бета-2-адренорецептора, бета-амилоид не оказывал заметного влияния на рецепторы AMPA, как они обнаружили.)
"Мы показали, что нам необходимо присутствие бета-2-адренорецепторов для увеличения AMPA-опосредованного ответа," Кокс сказал.
Дальнейшие эксперименты показали, что бета-амилоид действительно связывается с бета-2-адренергическим рецептором.
Предыдущие исследования показали, что блокирование рецептора AMPA может облегчить пропуски зажигания, вызванные амилоидными бляшками в головном мозге. Но рецептор AMPA, который реагирует на глутамат, важен для обучения и памяти, поэтому его блокирование также может нанести вред, говорят исследователи.
"Глутамат является настолько распространенным нейротрансмиттером во всем мозге, что вы не можете просто вмешаться и заблокировать его действия, потому что, если вы это сделаете, вы можете просто начать округлять побочные эффекты," Кокс сказал.
"Как только вы блокируете рецептор AMPA, вы в основном подавляете широко распространенную возбудимость нейронов по всему мозгу," Кокс сказал. "Теперь у нас есть кое-что более конкретное, за что нужно ухватиться: бета-2-адренергический рецептор."
Этот рецептор предлагает привлекательную альтернативную мишень, потому что, как обнаружили исследователи, бета-амилоид связывается с другой частью рецептора, чем та, которая обычно задействована нейротрансмиттерами и гормонами. Это означает, что можно предотвратить связывание бета-амилоида с ним, не препятствуя другим функциям бета-2-адренорецептора.
Предыдущие исследования показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера, которые также принимают бета-адреноблокаторы, наблюдается более медленное снижение умственной функции. Эти препараты предназначены для лечения гипертонии и других состояний путем воздействия на бета-адренорецепторы, включая бета-2. Это открытие еще раз подтверждает идею о том, что бета-2-адренергический рецептор является ключом к пагубным последствиям болезни Альцгеймера.
Сян и Кокс подчеркивают, что бета-2-адренорецепторы почти наверняка не единственный важный игрок в повреждении головного мозга, пораженного болезнью Альцгеймера. Но они видят в этом многообещающую новую потенциальную цель для будущих исследований лекарств.