Перепрограммирование клеток может обратить вспять старение, что приводит к снижению активности и функций мезенхимальных стволовых / стромальных клеток (МСК). Это то, что ученые давно знают. Но они не выяснили, какие молекулярные механизмы ответственны за это обращение. Исследование, опубликованное сегодня в STEM CELLS, похоже, разрешило эту загадку. Он не только расширяет знания о старении МСК и связанных с ним заболеваниях, но также дает представление о разработке фармакологических стратегий для уменьшения или обращения вспять процесса старения.
Исследовательская группа, состоящая из ученых из Университета Висконсин-Мэдисон, полагалась на перепрограммирование клеток – широко используемый подход для обращения вспять старения клеток – чтобы создать генетически идентичную модель молодых и старых клеток для этого исследования. "Согласившись с предыдущими результатами омоложения МСК путем клеточного перепрограммирования, наше исследование идет дальше, чтобы дать представление о том, как перепрограммированные МСК регулируются на молекулярном уровне, чтобы улучшить клеточные признаки старения," объяснил ведущий исследователь Ван Чжу Ли, доктор философии.D., преподаватель кафедры ортопедии и реабилитации и кафедры биомедицинской инженерии.
Исследователи начали с получения МСК из синовиальной жидкости человека (SF-МСК), то есть жидкости, обнаруженной в коленном, локтевом и других суставах, и перепрограммировали их в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК). Затем они вернули эти ИПСК обратно в МСК, фактически омолаживая МСК. "Когда мы сравнивали перепрограммированные МСК с не омоложенными родительскими МСК, мы обнаружили, что активность, связанная со старением, была значительно снижена в перепрограммированных МСК по сравнению с таковой в их родительских линиях. Это указывает на обратное старение клеток," Доктор. Ли сказал.
Затем команда провела анализ клеток, чтобы определить, были ли какие-либо изменения в глобальной экспрессии генов в результате перепрограммирования. Они обнаружили, что экспрессия GATA6, белка, который играет важную роль в развитии кишечника, легких и сердца, была подавлена в перепрограммированных клетках по сравнению с контрольными клетками. Эта репрессия привела к увеличению активности белка, необходимого для эмбрионального развития, называемого sonic hedgehog (SHH), а также уровня экспрессии еще одного белка, FOXP1, необходимого для правильного развития мозга, сердца и легких. "Таким образом, мы определили путь GATA6 / SHH / FOXP1 как ключевой механизм, регулирующий старение и омоложение МСК," Доктор. Ли сказал.
"Идентификация пути GATA6 / SHH / FOXP1 в контроле старения МСК является очень важным достижением," сказал доктор. Ян Нолта, главный редактор журнала STEM CELLS. "Преждевременное старение может помешать расширению этих многообещающих клеток, сохраняя при этом функцию для клинического использования, а расширенные знания о путях, контролирующих дифференцировку и старение, очень ценны."
Чтобы определить, какие из факторов транскрипции Яманака (четыре гена репрограммирования, используемые для получения ИПСК) участвовали в репрессии GATA6 в ИПСК, команда проанализировала экспрессию GATA6 в ответ на нокдаун каждого фактора. Это дало информацию о том, что только OCT4 и KLF4 способны регулировать активность GATA6, что согласуется с результатами нескольких предыдущих исследований.
"В целом, мы смогли продемонстрировать, что SF-MSC претерпевают существенные изменения свойств и функций в результате клеточного репрограммирования. Эти изменения в ИПСК-МСК в совокупности указывают на улучшение процесса старения клеток. Что наиболее важно, мы смогли идентифицировать сигнальный путь GATA6 / SHH / FOXP1 в качестве основного механизма, который контролирует деятельность, связанную со старением клеток," Доктор. Ли сказал.
"Мы считаем, что наши открытия помогут улучшить понимание старения МСК и его значения в регенеративной медицине," он заключил.