Исследователи обнаружили новый молекулярный путь, который предрасполагает пациентов к развитию первичного билиарного цирроза – заболевания, которое в основном поражает женщин и медленно разрушает их печень. Причина первичного билиарного цирроза неизвестна.
Открытие, важное, поскольку это первый шаг к разработке целевого лечения и лечения, будет опубликовано в выпуске журнала New England Journal of Medicine от 11 июня 2009 г.
"Теперь, когда мы лучше понимаем молекулярную основу первичного билиарного цирроза, мы можем искать способы конкретно исправить эти элементы," говорит Константинос Лазаридис, М.D., гепатолог клиники Мэйо и старший научный сотрудник в исследовании.
В настоящее время лечение первичного билиарного цирроза может замедлить прогрессирование заболевания, которым страдает 1 из 2500 американцев, 90 процентов из которых составляют женщины. Однако около половины пациентов не отвечают на медикаментозную терапию. У некоторых пациентов трансплантат печени излечивает это состояние. Но не все пациенты имеют право на трансплантацию, и у некоторых реципиентов трансплантата рецидивы рецидивируют в течение 5-10 лет.
Исследование проводилось в Университете Торонто с использованием образцов крови пациентов, собранных в нескольких медицинских центрах Канады и в кампусе клиники Мэйо в Рочестере, штат Миннесота., через свой ресурс по исследованиям в области генетической эпидемиологии первичного билиарного цирроза. Этот ресурс включает биопробы сотен пациентов с первичным билиарным циррозом и лиц, не страдающих этим заболеванием (контрольная группа), – сопоставимых по возрасту, полу, расе и государству проживания. Клиника Мэйо и Университет Торонто являются одними из крупнейших центров лечения первичного билиарного цирроза в Северной Америке.
Онкологический центр Андерсона при Техасском университете в Хьюстоне предоставил исторический контроль и провел статистический анализ исследования.
Генетическая связь с первичным билиарным циррозом была хорошо установлена в предыдущих исследованиях. "Действительно, матери, сестры и дочери в одной семье имеют значительно более высокую тенденцию к развитию болезни по сравнению с населением в целом," говорит доктор. Лазаридис.
Чтобы узнать больше о причине заболевания, исследователи разработали трехэтапное исследование для выявления генетических маркеров, связанных с заболеванием. На первом этапе исследователи провели общегеномную
ассоциативный анализ, сравнивающий генотипы 536 пациентов с первичным билиарным циррозом печени с генотипами 1536 человек, у которых это заболевание не было. Исследователи изучили более 300000 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), наиболее распространенных генетических вариаций, среди примерно 11 миллионов, которые, как известно, присутствуют в геноме человека.
"Были достоверные различия между пациентами с первичным билиарным циррозом печени и контрольной группой," говорит доктор. Лазаридис. В результате исследователи сузили круг своих интересов до 16 SNP, существенно связанных с первичным билиарным циррозом.
На втором и третьем этапах исследователи провели "репликация" а также "точное отображение" исследования, чтобы подтвердить первоначальные результаты и более подробно описать генетические вариации, наиболее тесно связанные с первичным билиарным циррозом.
Исследователи обнаружили, что варианты двух генов, интерлейкина 12A (IL12A) и интерлейкина 12RB2 (IL12RB2), были сильно связаны с первичным билиарным циррозом. Эти два гена составляют путь иммунной системы. Потенциальная терапевтическая манипуляция этим путем открывает новые возможности для более эффективного лечения этих пациентов, – говорит д-р. Лазаридис.
Исследователи также подтвердили, что область генома лейкоцитарного антигена человека (HLA) связана с первичным билиарным циррозом, ассоциация, которая была выявлена в предыдущих исследованиях. "Хотя и область HLA, и путь IL12 в равной степени вовлечены в предрасположенность к первичному билиарному циррозу, HLA очень сложно генетически препарировать с множественными путями," говорит доктор. Лазаридис. "Его будет сложно модулировать с целью лечения, в то время как IL12 представляет собой единственный путь и, следовательно, более поддается лечению."
Надежность недавно обнаруженной ассоциации очень высока; По статистике, вероятность того, что этот путь не связан с первичным билиарным циррозом, составляет примерно один из 10 триллионов. Лазаридис отметил.
"Эта сильная связь примечательна, учитывая, что исследователи начали с изучения 300000 генетических маркеров примерно на трех миллиардах пар оснований, которые составляют весь наш генетический материал," он говорит. "Иголка в стоге сена не передает сложности этого поиска."
Доктор. Лазаридис описывает это открытие как "конец начала" в изучении генетических факторов, предрасполагающих к первичному билиарному циррозу. Недавно открытый путь IL12 не учитывает все случаи первичного билиарного цирроза. Предстоит еще поработать над дополнительными генетическими связями, и как именно IL12A и IL12RB2 способствуют развитию первичного билиарного цирроза, остается неизвестным. Но теперь исследователи впервые получили знания, чтобы начать разрабатывать целевые методы лечения и лучше прогнозировать результаты для некоторых пациентов с первичным билиарным циррозом.
Источник: Mayo Clinic (новости: в сети)