Новое исследование Джона Хопкинса на мышах с метаболическим синдромом, эквивалентным грызунам, добавило доказательств того, что микробиом кишечника – "сад" бактериальных, вирусных и грибковых генов – играет важную роль в развитии ожирения и инсулинорезистентности у млекопитающих, включая человека.
Отчет о результатах, опубликованный янв. 24 в иммунологии слизистых оболочек, подчеркивает потенциал предотвращения ожирения и диабета путем манипулирования уровнями и соотношениями кишечных бактерий и / или изменения химических и биологических путей для генов, активирующих метаболизм.
"Это исследование дополняет наше понимание того, как бактерии могут вызывать ожирение, и мы обнаружили у мышей определенные типы бактерий, которые были тесно связаны с метаболическим синдромом," говорит Дэвид Хакэм, M.D., Ph.D., главный хирург и содиректор Детского центра Джона Хопкинса и старший автор исследования. "Обладая этими новыми знаниями, мы можем искать способы контролировать ответственные бактерии или родственные гены и, надеюсь, предотвратить ожирение у детей и взрослых."
Метаболический синдром, совокупность состояний, включая ожирение в области талии, высокий уровень сахара в крови и повышенное кровяное давление, является фактором риска сердечных заболеваний, инсульта и диабета. Хотя точная причина метаболического синдрома неизвестна, предыдущие исследования Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), белка, который получает химические сигналы для активации воспаления, показали, что TLR4 может частично отвечать за его развитие.
Однако остается неясным, как и почему TLR4 может быть ответственным за метаболический синдром, – говорит Хакам. Возможно, думала группа исследователей, передача сигналов TLR4 в разных клетках и их ассоциация с бактериальной средой могут по-разному влиять на развитие метаболического синдрома.
Чтобы сначала определить, может ли TLR4 специфически в кишечном эпителии (слое клеток, выстилающих тонкий и толстый кишечник) вызывать развитие метаболического синдрома, исследовательская группа провела серию экспериментов как на нормальных мышах, так и на мышах, генетически модифицированных для отсутствия TLR4 в организме. их кишечный эпителий.
Исследователи накормили обе группы мышей "стандартная еда," или пища с 22-процентным содержанием жира в калориях в течение 21 недели.
По сравнению с нормальными мышами, мыши, лишенные TLR4, демонстрировали ряд симптомов, соответствующих метаболическому синдрому, таких как значительное увеличение веса, увеличение жировых отложений в теле и печени, а также инсулинорезистентность.
Затем исследователи кормили обе группы мышей диетой с высоким содержанием жиров, состоящей из 60% жирных калорий, в течение 21 недели, чтобы выяснить, повлияет ли диета на развитие метаболического синдрома. Опять же, генетически модифицированные мыши значительно прибавили в весе и имели больше жира в теле и печени, чем нормальные мыши.
Чтобы подтвердить роль экспрессии TLR4 в кишечном эпителии, исследователи генетически модифицировали еще три группы мышей: одна группа экспрессировала TLR4 только в кишечном эпителии, другая группа не имела TLR4 во всех клетках организма, а третья группа не имела TLR4 только в белой крови. клетки.
Все группы ели стандартную пищу, и все группы имели одинаковую массу тела, жир в теле и печени, а также толерантность к глюкозе по сравнению с нормальными мышами. По сравнению с нормальными мышами жир в животе и тонком кишечнике был выше у мышей, лишенных TLR4 только в кишечном эпителии. По словам исследователей, это является дополнительным доказательством того, что удаление TLR4, в частности, из кишечного эпителия, необходимо для развития метаболического синдрома.
Чтобы исследовать роль бактериального состава кишечника у мышей, Хакам и его команда затем вводили антибиотики нормальным мышам и мышам с дефицитом кишечного эпителия TLR4. Антибиотики значительно уменьшили количество бактерий в кишечном тракте и предотвратили все симптомы метаболического синдрома у мышей, у которых отсутствовал TLR4 в кишечном эпителии.
По словам исследователей, это демонстрирует, что уровень бактерий можно регулировать, чтобы предотвратить развитие метаболического синдрома.
Чтобы дополнительно изучить роль TLR4 кишечного эпителия в развитии метаболического синдрома, группа исследователей проанализировала образцы фекалий у мышей с дефицитом кишечного эпителия TLR4 и здоровых мышей. Команда обнаружила, что определенные кластеры бактерий, которые способствуют развитию метаболического синдрома, выражались у мышей с дефицитом по-разному, чем у нормальных мышей. Они также определили, что бактерии экспрессируют гены, которые сделали их "менее голоден" и, следовательно, менее способны переваривать питательные вещества, присутствующие в корме для мышей. Это привело к тому, что мышь усвоила больше пищи, что способствовало ожирению.
Затем исследователи проанализировали гены, экспрессируемые в слизистой оболочке кишечника – месте, где происходит всасывание пищи – у нормальных мышей и мышей с дефицитом кишечного эпителия TLR4. Следует отметить, что команда определила, что важные гены метаболического пути рецептора, активируемого пролифератором периксисом (PPAR), были значительно подавлены у мышей с дефицитом. Введение антибиотиков предотвратило различия в регуляции генов между двумя группами мышей, равно как и введение лекарств для активации сигнального пути PPAR, что дополнительно объясняет причины, по которым развилось ожирение.
"Все наши эксперименты предполагают, что бактериальный сенсор TLR4 регулирует как хозяйские, так и бактериальные гены, которые играют ранее неизвестную роль в энергетическом обмене, что приводит к развитию метаболического синдрома у мышей," говорит Хакам.