«Наши результаты – значительный шаг вперед в утверждении ОСНОВАННОЙ НА РНК терапии как лечение АЛЬСА», сказал ведущий автор Джин Йео, доктор философии, преподаватель клеточной и молекулярной медицины в Медицинской школе Сан-Диего UC.АЛЬС, также известный как болезнь Лу Герига, является разрушительным неврологическим условием, затрагивающим больше чем 20 000 американцев.
Болезнь значительно уменьшает качество жизни пациентов и неизлечима. АЛЬС затрагивает специальный вид нервной клетки, названной мотонейроном. Эти мотонейроны позволяют нам двигать телами. В настоящее время нет никаких эффективных лечений АЛЬСА, в основном из-за плохого понимания как посвященные болезни и прогресс на молекулярном уровне.
Команда Йео изучает связывающие белки РНК и их способность управлять, как, когда и если клетки делают определенные белки. Чтобы распутать ролевую игру связывающих белков РНК в АЛЬСЕ, команда Йео собрала клетки кожи от четырех пациентов с болезнью – три с мутациями в гене hnRNP A2/B1, один с мутацией в различном гене – и двумя здоровыми волонтерами как средства управления. Исследователи уговорили эти клетки кожи в становление специальным видом названной стволовой клетки, вызвал плюрипотентные стволовые клетки (iPSCs) и в конечном счете превратил эти определенные для пациента стволовые клетки в мотонейроны. Эта техника предоставила им персонализированные модели болезни каждого пациента в лабораторном блюде, где легко сделать эксперименты.
Чтобы определить эффекты белков hnRNP A2/B1 мутанта в этих образцах, исследователи тогда измерили деятельность тысяч генов в каждом АЛЬСЕ и здоровых образцах мотонейрона. В образцах пациента АЛЬСА Йео и команда нашли, что мутация hnRNP A2/B1, которую имели эти пациенты, просто не отключила белок.
Вместо этого мутация дала белку новые токсичные свойства, которые зашифровали обработки РНК, и в конечном счете привели к смерти мотонейронов.Йео сказал, что эти результаты могут иметь важные последствия для своих сотрудников и других, которые развивают терапию, которые стремятся лечить заболевание, предназначаясь для РНК.«Эти ПРЕДНАЗНАЧАЮЩИЕСЯ ДЛЯ РНК методы лечения могут устранить токсичные белки и лечить заболевание», сказал первый автор Фернандо Мартинес, аспирант в лаборатории Йео. «Но эта стратегия только жизнеспособна, если белки получили новые токсичные функции посредством мутации, когда мы нашли здесь для hnRNP A2/B1 в этих случаях АЛЬСА».Факторы окружающей среды, как думают, способствуют АЛЬСУ, увеличивая возможности, человек с генетической предрасположенностью заболеет болезнью.
Чтобы подражать этому сценарию, Мартинес выдержал сравнение, как мотонейроны от пациентов АЛЬСА и здоровых людей отвечают на напряжение. В определенных для пациента мотонейронах АЛЬСА под напряжением они сочли больше белков hnRNP A2/B1 собранным в группу в части клеток названный гранулами напряжения, по сравнению со здоровыми клетками.
«Наркотики, которые понижают преувеличенную реакцию на стрессоры, которые мы видели в мотонейронах от пациентов АЛЬСА, могут также доказать сильную терапевтическую стратегию», сказал Йео. «Вероятно, что многократные, мультинаправленные выстрелы в цель будут необходимы, чтобы лечить это изнурительное заболевание».