Открытие, что TP53 изменен при почти каждой остеогенной саркоме также, помогает объяснить давний парадокс в лечении остеогенной саркомы, которое является, почему в стандартной радиации доз терапия в основном неэффективна против опухоли. Результаты следуют за первым целым геномом, упорядочивающим из остеогенной саркомы, которая диагностирована приблизительно в 400 детях и подростках ежегодно, делая его наиболее распространенной педиатрической опухолью кости.«Лечение остеогенной саркомы оставалось в основном неизменным больше 20 лет, и показатели эффективности лечения остановлены приблизительно в 70 процентах.
Это исследование закладывает основу новым методам лечения и более немедленно определяет многочисленные мутации в TP53, пропущенном предыдущими исследованиями, которые не включали целый упорядочивающий геном», сказали co-corresponding автор Майкл Дайер, доктор философии, Говард Хьюз Медицинский следователь Института и член Отдела Св. Джуда Нейробиологии Развития. Цзинхой Чжан, доктор философии, член Отдела Св. Джуда Вычислительной Биологии, является другим соответствующим автором.
TP53 несет инструкции для сборки p53 белка, который играет роль в ремонте ДНК и некрозе клеток. Деактивация p53 помогает опухолевым клеткам пережить радиационную терапию. Предыдущие исследования оценили, что TP53 был видоизменен в четверти к половине остеогенных сарком, предложив, чтобы значительная пропорция пациентов с этой опухолью ответила на радиацию.
Это не имело место, сказал Красильщик.«С упорядочивающим целым геномом мы получаем новое понимание способа, которым различные мутации в TP53 способствуют развитию остеогенных сарком», сказал соавтор Ричард К. Уилсон, доктор философии, директор Института Генома в Вашингтонской Университетской Медицинской школе в Сент-Луисе. «Эта информация будет очень полезна в проектировании протоколов лечения».Исследование включило целый геном, упорядочивающий из 34 опухолей остеогенной саркомы от 32 пациентов.
Нормальные геномы пациентов были также упорядочены.Исследование показало, что 55 процентов мутаций TP53 были вызваны структурными изменениями.
Эти изменения происходят, когда хромосомы ломаются и повторно собраны. Остеогенная саркома – просто второй рак с мутациями TP53, следующими из хромосомных перестановок, а не точечных мутаций, которые являются небольшими изменениями в ДНК, которая составляет ген. «Это предполагает, что клетка, которая дает начало остеогенной саркоме, может или быть особенно восприимчива к хромосомным разрывам или лучше способна терпеть разрывы, когда они происходят», сказал Красильщик.В дополнение к TP53 упорядочивание показало, что опухоли остеогенной саркомы были пронизаны структурными изменениями, которые затронули многочисленные другие гены рака.
Это гены, которые, когда изменено, известны или подозреваются в порождении рака. У всех кроме одной из опухолей было по крайней мере одно структурное изменение в гене рака. Список включал повторяющиеся мутации в гены ATRX и RB1, которые изменены при других педиатрических солидных опухолях. Подозреваемый ген рака DLG2 был также видоизменен при половине остеогенных сарком.
Половина опухолей также включала необычно большие количества точечных мутаций ДНК, которые были сгруппированы около хромосомных разрывов. Эта локализованная гипермутация, известная как kataegis, была сначала определена в 2012 при раке молочной железы. Гипервидоизмененные регионы, определенные в этом исследовании, не включали TP53, ATRX или другие гены, часто изменяемые при остеогенной саркоме, но Красильщик сказал, что открытие – другой признак нестабильности генома, которая является признаком этого рака.
Исследование также привело к новому тесту, чтобы оптимизировать идентификацию структурных изменений TP53. Тест мог использоваться, чтобы проверить на изменения при других раковых образованиях или в образцах опухоли, сохраненных в банках ткани. «Этот тест позволяет спросить, есть ли у пациентов с p53 структурными изменениями различные результаты, чем пациенты с другими мутациями TP53», сказал Красильщик. «Это помогло бы нам определить, где сосредоточить усилия по клиническому исследованию».