Ключевой ген позволяет восстанавливать поврежденные мышцы на протяжении всей жизни. Это результат исследования на мышах, проведенного исследователями из Медицинского центра Лангоне при Нью-Йоркском университете и Университета Колорадо в Боулдере, и опубликованного 21 июля в Интернете в журнале Cell Reports.
Результаты исследования также предполагают, что это "пропущенный" ген может играть важную роль в саркопении, потере мышечной ткани с возрастом.
В частности, исследовательская группа обнаружила, что уровни одного белка, известного как AUF1, определяют, сохраняют ли пулы стволовых клеток способность регенерировать мышцы после травмы и по мере старения мышей. Изменения в действии AUF1 также были связаны прошлыми исследованиями с заболеваниями мышц человека.
Более 30 генетических заболеваний, известных под общим названием миопатии, характеризуются дефектами этого процесса регенерации и вызывают ослабление или истощение мышц. Клинические проявления и возраст постановки диагноза различаются; Мышечная дистрофия Дюшенна развивается у младенцев, мышечная дистрофия пояса конечностей ослабляет мышцы туловища и конечностей, начиная с юношеского возраста, а саркопения возникает у пожилых пациентов.
"Эта работа помещает происхождение определенных мышечных заболеваний непосредственно в мышечные стволовые клетки и показывает, что AUF1 является жизненно важным регулятором судьбы взрослых мышечных стволовых клеток," говорит Роберт Шнайдер, доктор философии, Альберт Б. Сабин, профессор микробиологии и молекулярного патогенеза и заместитель декана Управления терапевтических альянсов в Нью-Йоркском университете в Лангоне.
"При нарушении сигнала AUF1 запас стволовых клеток заметно истощается, что приводит к еще большему ухудшению состояния мышц каждый раз, когда восстановление не удается после травмы," говорит Шнайдер.
Помечено для разрушения
Результаты исследования вращаются вокруг одной части экспрессии генов, в которой инструкции, закодированные в цепях ДНК для построения белков, переносятся промежуточными звеньями, известными как информационные РНК (мРНК). Белки содержат структуры, ферменты и сигналы организма. Экспрессия определенных генов, которые необходимо быстро включать и выключать, частично контролируется целенаправленным разрушением их промежуточных мРНК, работа, возложенная на такие белки, как AUF1.
Исследователи обнаружили, что среди функций, контролируемых стабильностью мРНК, есть судьба стволовых клеток, которые происходят от человеческого эмбриона, а затем размножаются и специализируются в утробе матери, пока не станут нашими костями, кожей, мышцами и другими типами тканей. Некоторые ткани сохраняют специализированные пулы стволовых клеток во взрослой жизни, готовые к созреванию в замещающие клетки и при необходимости регенерировать поврежденные ткани.
После повреждения скелетных мышц стволовые клетки мышц получают сигнал к размножению и восстановлению поврежденной ткани, процесс, который, как обнаружили исследователи, контролируется AUF1. Среди мРНК-мишеней AUF1 в мышечных стволовых клетках они обнаружили одну, которая кодирует "главный регулятор" регенерации взрослых мышц, белок, известный как MMP9. Этот фермент расщепляет другие белки, в конечном итоге контролируя уровень их экспрессии.
Текущее исследование показало, что мыши, созданные без гена AUF1, показали повышенную активность MMP9 и снижение репарации, управляемой стволовыми клетками. Этот "саботаж" пулы стволовых клеток, которые обычно восстанавливают мышцы и разрушают нишу, в которой находятся их мышечные стволовые клетки, пока они ожидают активации. Вместе это приводит к резкому и непрерывному разрушению скелетных мышц.
Исследователи показали, что они могут восстановить нормальную функцию мышечных стволовых клеток и соответствующую регенерацию мышц у мышей, лишенных AUF1, путем перепрофилирования препарата, разработанного для лечения рака, который блокирует активность MMP9.
"Это потенциальный путь к клиническим методам лечения, которые ускоряют регенерацию мышц после травм или у пациентов с определенными типами мышечной дистрофии у взрослых," говорит Шнайдер. "Возможно, мы сможем лечить различные дегенеративные заболевания, увеличивая количество резидентных стволовых клеток ткани путем нацеливания на MMP9 и его пути, даже с нормальным AUF1."
"Когда-то считалось, что AUF1 не более чем метит мРНК, которые не нужны, чтобы их можно было утилизировать, – утилитарный белок, представляющий мало интереса," говорит первый автор Девон Шенетт, аспирантка, которая впервые начала работу в лаборатории Шнайдера. "Напротив, наши результаты предполагают, что AUF1 превратился в ключевой регулятор судьбы стволовых клеток и связанной с этим регенеративной способности взрослых тканей."