Джонс Хопкинс и другие исследователи сообщают о том, что считается первым прямым доказательством на лабораторных животных того, что силденафил, лекарство от эректильной дисфункции, усиливает действие защитного белка сердца.
Выводы группы будут опубликованы в Интернет-журнале Journal of Clinical Investigation Jan. 5, помогает объяснить, почему силденафил, более известный как Виагра, уже показал улучшение функции сердца и однажды может иметь значение для лечения или предотвращения повреждения сердца из-за хронического высокого кровяного давления.
По словам исследователей, ключевым является влияние силденафила на один белок, RGS2, который в последнем исследовании был недавно определен как важное звено в цепных реакциях, которые изначально защищают главный перекачивающий кровь орган организма от перерастания в сердечную недостаточность.
Экспериментируя на мышах, группа кардиологов впервые установила, что после недели индуцированного высокого кровяного давления сердца животных, в которых отсутствует RGS2, или регулятор передачи сигналов G-белка 2, быстро увеличиваются в весе на 90 процентов. Почти половина мышей умерли от сердечной недостаточности. У мышей с RGS2, напротив, опасное расширение мышц, известное как гипертрофия, было отложено, увеличившись только на 30 процентов, и ни одна мышь не погибла.
Последующие тесты на мышах с гипертонией, у которых был RGS2, с помощью силденафила показали улучшенную буферизацию, меньшую гипертрофию, более сильное сокращение и расслабление сердечной мышцы и в 10 раз более низкую активность ферментов, связанных со стрессом, по сравнению с их необработанными аналогами. У мышей, лишенных RGS2, силденафил не оказывал эффекта.
"Силденафил явно продлевает защитные эффекты RGS2 в сердцах мышей," говорит старший исследователь и кардиолог Дэвид Касс, M.D.
По словам Касса, профессора Медицинской школы Университета Джона Хопкинса и его Института сердца и сосудов, RGS2 стимулируется ферментом протеинкиназой G, действие которой, в свою очередь, усиливается за счет противодействия активности другого фермента, фосфодиэстеразы 5. (PDE5A). Способность силденафила блокировать PDE5A была показана Кассом и его командой в 2005 году, что она отвечает за притупление гипертрофии из-за высокого кровяного давления у мышей и компенсирует аналогичное, стимулированное адреналином сердечное напряжение у людей.
Касс говорит RGS2 "действует как механизм кратковременной перезагрузки в сердце," восстановление связи G-белков, которые, если их оставить в покое, стимулируют реакцию сердца на высокое кровяное давление. И без "сброс настроек," каскад реакций, известный как передача сигналов Gq, приводит к образованию рубцовой ткани, гипертрофии и сердечной недостаточности.
В настоящее время врачи используют так называемые ингибиторы АПФ и ингибиторы БРА для блокирования передачи сигналов Gq. Эти классы лекарств являются наиболее распространенным средством лечения сердечной недостаточности, от которой страдают более 5 миллионов американцев, ежегодно убивая более четверти миллиона из них.
"Накапливаются доказательства того, что необузданная передача сигналов Gq запускает центральную биологическую цепную реакцию при сердечной недостаточности," говорит Касс, "и что, расширяя защитные эффекты RGS2 или разрабатывая тест на его присутствие, исследователи могут разработать новые методы лечения или улучшить существующие, включая ингибиторы АПФ и, возможно, силденафил, для людей с сердечной недостаточностью, которые принесут наибольшую пользу."
До недавнего времени ученые считали, что белки RGS, которые содержатся в сердце лишь в небольших количествах – в тысячу раз меньше, чем другие, более распространенные белки, такие как миозин и метаболические белки, – не играют ключевой роли в работе сердца. Касс говорит, что предыдущие тесты на мышах не показали вредного воздействия на сердце из-за прекращения производства RGS2, хотя было известно, что этот белок играет роль в поддержании функции гладких мышц в кровеносных сосудах.
Но исследования, проведенные соисследователями из Медицинского центра Тафтса в Бостоне, показали, что активность RGS2 повышается за счет протеинкиназы G, что привело Касс и других к поиску более прочных связей между этими биологическими путями и гипертрофией.
Последнее исследование включало более полдюжины экспериментов, все они были выполнены в течение последних трех лет и призваны сосредоточить внимание на роли, которую играет RGS2 в остановке гипертрофии.
В одном эксперименте для текущего исследования исследователи искусственно стимулировали химический путь Gq у мышей, лишенных RGS2, ухудшая эффекты передачи сигналов Gq, включая гипертрофию и расширение камер сердца.
В другом эксперименте на мышах с RGS2 и без него исследователи проанализировали реакцию сердца на физический стресс, выполняемый дважды в день плавательными упражнениями продолжительностью 90 минут каждое, стресс, который, как известно, не влияет на передачу сигналов Gq. После шести недель тестирования обе группы мышей показали аналогичное увеличение массы сердца на 30 процентов и отсутствие признаков нарушения функции сердца.
Последующий анализ белков на ферментативное действие, характерное для сердечной недостаточности, показал одинаковые результаты для обеих групп мышей, подтвердив исследователям, что белки RGS2 несут ответственность за защиту сердца от гипертрофии, связанной с передачей сигналов Gq.
Дополнительные тесты с перегрузкой давлением показали, что когда RGS2 стимулировался протеинкиназой G, оба белка перемещались вместе изнутри клетки к ее наружным клеточным стенкам. Затем этот эффект стабилизировался у мышей RGS2, получавших силденафил, что укрепило доказательства цепных биологических реакций между лекарственным средством и белком.
"Наши результаты предлагают одно из первых сведений о биологии белка RGS2 в клетках сердца во время гипертрофии," говорит ведущий исследователь Эйки Такимото, M.D., Ph.D. "Это значительно расширяет наше понимание того, как высокое кровяное давление влияет на сердце, и помогает разбить уравнение болезни на молекулярные компоненты для последующего клинического тестирования."
Такимото, доцент Университета Джона Хопкинса, говорит, что следующие планы команды – изучить другие возможные последствия повышенной активности RGS2 в клетке и определить, какие другие белки или факторы усиливают его действие.
PDE5A участвует в расщеплении ключевой молекулы, циклического гуанозинмонофосфата, который помогает контролировать стрессы и ограничивает чрезмерный рост в сердце. PDE5A также является биологическим путем, блокируемым силденафилом в половом члене, что способствует расслаблению кровеносных сосудов и поддержанию эрекции.
Источник: Медицинские учреждения Джонса Хопкинса