Исследования вскрытия пациентов АЛЬСА часто показывают накопление больших, волокнистых совокупностей белка под названием SOD1 в затронутых болезнью мотонейронах. Исследователи выдвинули гипотезу, что эти волоконца – то, что убивает нейроны и вызывает АЛЬС у некоторых людей.
Но в исследовании, опубликованном на Слушаниях Национальной академии наук, ученые из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле нашли доказательства, что эти большие волоконца SOD1 защищают, а не вредят нейронам.«Это – потенциально важное открытие не только для исследования АЛЬСА, но и для исследования нейродегенеративного заболевания в целом, потому что формирование совокупностей волоконца так распространено в этих болезнях», сказал ведущий автор Николай Дохолян, доктор философии, профессор Майкла Хукера Дистингуишеда Биохимии и Биофизики в Чапел-Хилле UNC.Большой, часто совокупности белка типа волоконца – на самом деле самые очевидные патологические особенности болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, АЛЬСА и других серьезных нейродегенеративных заболеваний. Многие лекарства кандидата, разработанные в последние годы, были разработаны, чтобы очистить эти совокупности белка.
Но ни одна из этих предназначающихся для волоконца стратегий не оказалась эффективной при больших клинических испытаниях. Лабораторные исследования также в основном не доказали, что большие волоконца SOD1 вредны для нейронов.
В то же время исследователи нашли, что намного меньшие группы белка, названные олигомерами – сделанный только из нескольких копий этих белков – могут быть очень токсичными к подобным мотонейрону клеткам, выращенным в лаборатории, и таким образом, более вероятно, будут главными причинами смерти клетки головного мозга при этих болезнях.В исследовании 2016 года, например, лаборатория Дохольяна нашла доказательства, что структуры «тримера», сделанные всего из трех копий белка SOD1, токсичны к типу нейрона, затронутого в АЛЬСЕ.
Для нового исследования, команды Дохольяна, включая ведущего автора Чэн Чжу, доктор философии, постдокторский исследователь в его лаборатории, провел сложные эксперименты, чтобы выдержать сравнение, как тримеры затрагивают нейроны к тому, как большие волоконца затрагивают нейроны.«Одна проблема состоит в том, что меньшие структуры, такие как тримеры имеют тенденцию существовать только скоротечно на пути к формированию больших структур», сказал Чжу. «Но мы смогли найти мутацию SOD1, которая стабилизирует структуру тримера и другую мутацию, которая способствует созданию больших волоконец за счет меньших структур.
Так, мы смогли отделить эффекты этих двух разновидностей белка».Исследователи выразили мутанта белки SOD1 в испытательных клетках, которые тесно напоминают управляющие мышцей нейроны, убитые в АЛЬСЕ. Они нашли – как они сделали в исследовании 2016 года – что, когда эти клетки выразили мутантов SOD1, которые преимущественно формируют тримеры, клетки умерли намного более быстро, чем клетки контроля, содержащие нормальный SOD1. Выражающие тример клетки даже умерли более быстро, чем клетки, выражающие формы мутанта SOD1, которые найдены в серьезных наследственных случаях АЛЬСА.
«Смотря на различных мутантов SOD1, мы заметили, что степень токсичности коррелировала со степенью формирования тримера», сказал Чжу.С другой стороны, жизнеспособность клеток, содержащих мутанта, SOD1, который сильно формирует волоконца, но подавляет тримеры, имел тенденцию быть подобным как дикий тип SOD1, предполагая, что волоконца защитные, не просто менее токсичные.Это предполагает, что волоконца SOD1 не проблема в SOD1-связанном АЛЬСЕ; они могли бы быть решением. «Принятие наркотика, чтобы способствовать формированию волоконца могло быть одним способом уменьшить токсичность в SOD1-АЛЬСЕ», сказал Дохольян.
Альтернативная стратегия, он отметил, будет состоять в том, чтобы ограничить формирование тримеров или других маленьких, токсичных олигомеров SOD1. SOD1 обычно работает в клетках структурой с двумя копиями, регулятором освещенности.
Тримеры и другие неправильные структуры, кажется, происходят, когда регуляторы освещенности разваливаются. Таким образом, Dokholyan и коллеги ищут потенциальные молекулы препарата, которые могут стабилизировать регуляторы освещенности.SOD1 связан со значительной пропорцией случаев АЛЬСА.
Мутации в гене SOD1 составляют приблизительно 12 процентов случаев АЛЬСА, которые бегут в семьях. Все эти мутации дестабилизируют нормальную структуру белка и продвигают неправильные структуры SOD1. Мутации SOD1 также, кажется, составляют приблизительно 1,5 процента случаев, которые, очевидно, не бегут в семьях.
«Хотя SOD1-связанный АЛЬС представляет небольшую часть всех случаев АЛЬСА, раскрытие происхождения нейротоксичности в скоплении SOD1 может пролить свет на первопричины всего класса нейродегенеративных заболеваний», сказал Дохольян. Следующие шаги для лаборатории Дохольяна должны точно определить нисходящие клеточные механизмы токсичности патологического trimeric SOD1 и найти наркотики, которые смягчают формирование тримеров.