Теперь новое исследование во главе с исследователями Медицинской школы Нью-Йоркского университета определяет новую стратегию лечения, которая сохранила нейромускульные синапсы в модели мыши агрессивного АЛЬСА. Изданный 20 февраля в iLife журнала, исследование нашло, что потеря таких синапсов была уменьшена у мышей АЛЬСА, введенных с антителами, которые стимулируют молекулу в мышце, которая сохраняет самообладание, приложенное к мышце.
Повышая действие белка под названием MuSK, новый подход замедлил потерю нейромускульных синапсов, временно расширенное выживание мотонейронов, и продлил срок службы мышей АЛЬСА.«Наши результаты показывают новую терапевтическую стратегию АЛЬСА, который защищает путь, важный для того, чтобы сохранить самообладание и связанные мышцы», говорит Стивен Берден, доктор философии, преподаватель в Институте Skirball Биомолекулярной Медицины, и в Отделе Нейробиологии и Физиологии, в Медицинской школе Нью-Йоркского университета.«Есть немного лечений АЛЬСА, и два одобренных FDA наркотика расширяют выживание только на несколько месяцев в подмножестве пациентов», говорит Бремя. «Мы полагаем, что наш подход, главным образом вероятно в сочетании с другими наркотиками, может расширить качество жизни во время ранних фаз этой болезни».Детали исследования
Результаты основаны на способности нейронов передать сообщения друг другу или к другим целям, включая скелетную мышцу, на специализированных перекрестках. Мотонейроны соединяются со скелетной мышцей в нейромускульных синапсах, и устранение этих синапсов – ранний симптом болезни в АЛЬСЕ.
Хотя это устранение, как известно, является основной причиной паралича АЛЬСА, самое экспериментальное лечение стремилось вместо этого остановить смерть мотонейронов, которая происходит позже в курсе болезни, говорят исследователи.Новый подход сосредотачивается на MuSK, киназе тирозина рецептора на поверхности мышечной клетки. После того, как стимулируемый сигналом, обеспеченным нервом, MuSK предоставляет инструкции для строительства нейромускульного синапса, включая приложение моторных нервных окончаний к мышце.
Чтобы проверить, могло ли бы увеличение связи между нервом и мышцей сохранять синапсы связанными, когда они будут иначе демонтированы у мышей АЛЬСА, исследователи использовали антитело, которое стимулирует MuSK, чтобы повысить передачу сигналов от мышцы до нерва. Единственная доза стимулирующего МУСКУСОМ антитела, введенного в мышей АЛЬСА после начала болезни, увеличила число полностью возбужденных нейромускульных 2.6-кратных синапсов.Хроническое дозирование со стимулирующим антителом привело к длительному увеличению количества нейромускульных синапсов в течение двух месяцев и улучшенной функции мышцы диафрагмы, которая очень важна для дыхания. Невылеченные мыши АЛЬСА выживают в течение приблизительно пяти месяцев, и стимулирующее МУСКУСОМ антитело продлило их выживание к приблизительно неделе.
«Терапевтическая стратегия, описанная здесь, предназначается для механизма болезни, а именно, потеря нейромускульных синапсов, которая характерна для семейных и спорадических форм АЛЬСА; и основан на терапевтическом формате антитела со значительным клиническим предшествованием», говорит Бремя. «Хотя антитело участника состязания MuSK не может отвергнуть много патологических путей, которые происходят в мотонейронах и в ненейронных клетках, у терапевтических вмешательств, которые сохраняют нейромускульные синапсы, есть потенциал, чтобы улучшить качество жизни для большинства пациентов АЛЬСА».Наряду с Бременем, исследование было во главе с первым автором и аспирантом Сарой Кэнтор, наряду с постдокторантами Вэй Чжаном и Леонором Ремедио, в Молекулярной Программе Нейробиологии, Хелен Л. и Центре Мартина С. Киммела Биологии и Медицины, Института Skirball Биомолекулярной Медицины, Медицинской школы Нью-Йоркского университета. Николас Делестри, постдокторант, и Джордж Ментис, преподаватель, в Центре Биологии Мотонейрона и Болезни в Колумбийском университете, были ключевыми сотрудниками.Антитела участника состязания MuSK, используемые в исследовании, были обеспечены Genentech.
Исследование было поддержано грантами от Национальных Институтов Здоровья (NIH) (R37 NS36193, RO1NS078375), Центр Роберта Пэкарда Исследования АЛЬСА и Ассоциация АЛЬСА, наряду с фондами сверху и Вне, LLC, к Бремени. Регент был поддержан учебным грантом NIH (T32 NS86750), и Mentis также финансировался NIH (RO1 NS078375).