Исследователи из Медицинской школы Университета Сент-Луиса обнаружили новое взаимодействие между аналогами простациклина (PGI2) и ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (PDE5), двумя группами препаратов, используемых для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Они обнаружили, что в сочетании эти препараты стимулируют усиленное высвобождение мощного вазодилататора аденозинтрифосфата (АТФ) из красных кровяных телец (эритроцитов) человека. Их исследование опубликовано в сентябрьском выпуске журнала Experimental Biology and Medicine за 2013 год.
ЛАГ – хроническое заболевание, характеризующееся стойким повышением сопротивления легочных сосудов, приводящим к легочной гипертензии и правожелудочковой сердечной недостаточности. Хотя патофизиология ЛАГ до конца не изучена, это состояние имеет плохой прогноз при отсутствии фармакологического вмешательства. Основные классы препаратов, используемых для лечения тяжелой ЛАГ, включают как аналоги PGI2, так и ингибиторы PDE5.
Широко признано, что в гладкомышечных клетках сосудов аналоги PGI2 расширяют кровеносные сосуды за счет увеличения циклического аденозин-3 ‘, 5’ монофосфата (цАМФ), в то время как PDE5 увеличивает циклический гуанозин-3 ‘, 5’-монофосфат (цГМФ), ингибируя его авария. Однако эритроциты человека также экспрессируют функциональные рецепторы простациклина (IPR) и обладают PDE5. Связывание аналогов PGI2 с IPR эритроцитов активирует четко определенный сигнальный путь, который стимулирует увеличение цАМФ и завершается высвобождением вазоактивной молекулы, аденозин 3’5 ‘трифосфата (АТФ). Высвобождаясь из циркулирующих эритроцитов в сосудистом просвете, АТФ связывается с рецепторами эндотелия легочных сосудов, что приводит к синтезу вазодилататоров. Важно отметить, что уровни цАМФ в сигнальном пути IPR эритроцитов регулируются ФДЭ3, ФДЭ, которая ингибируется цГМФ. Уровни цГМФ в эритроцитах регулируются ФДЭ5.
Доктор. Рэнди Спрэг, старший автор этой статьи, сказал: "Мы предположили, что увеличение цГМФ в результате ингибирования ФДЭ5 предотвратит распад IPR-опосредованного увеличения цАМФ, что приведет к усиленному высвобождению АТФ. Основным выводом этого исследования является то, что любой из двух химически разнородных ингибиторов PDE5 увеличивает выброс цАМФ и АТФ, образующийся при инкубации эритроцитов с агонистом IPR, UT-15C (трепростинил). Доктор. Стефани Кнебель, первый автор, сказала: "Наши результаты демонстрируют новую роль как аналогов простациклина, так и ингибиторов PDE5 в регуляции IPR-опосредованного увеличения высвобождения цАМФ и АТФ из эритроцитов человека." Эти результаты имеют значение для разработки новых терапевтических подходов к лечению таких состояний, как легочная артериальная гипертензия.
Доктор. Стивен Р. Гудман, главный редактор журнала экспериментальной биологии и медицины, сказал: "Это интригующее исследование Knebel et al. Продемонстрировало, что как ингибиторы PDE5, так и аналоги простациклина участвуют в зависимом от рецептора простациклина высвобождении цАМФ и АТФ для эритроцитов человека. Их результаты предлагают новые терапевтические подходы к лечению легочной артериальной гипертензии".