Открытие, изданное по своей природе Коммуникации, имеет важные последствия для понимания АЛЬСА и sIBM, и для создания потенциального лечения в будущем.«Мы подозреваем, что избавление от этого неправильного сбора в группу TDP-43 могло быть потенциальной терапией для этих болезней», сказал ведущий автор исследования Тодд Дж. Коэн, доктор философии, доцент невралгии в UNC. «В принципе мы думаем, что это аннулирование сбора в группу могло быть достигнуто, приняв вводимый или пероральный препарат.
Хотя, мы предостерегаем, это все еще далеко. У научного сообщества все еще есть намного больше работы, чтобы сделать».TDP-43 обычно работает в ядре клетки. Это связывает с ДНК и с молекулами РНК, расшифрованными от ДНК.
У белка, кажется, есть много важных функций в регулировании, как выражены гены. Так или иначе – у людей с sIBM, АЛЬСОМ и несколькими другими дегенеративными заболеваниями – TDP-43 перемещается из ядра и в главный объем клетки, или цитоплазму, и затем глыбы вместе.
Потеря TDP-43 от ядра приводит к неудаче нормального регулирования экспрессии гена. Многие ученые подозревают, что это – основная причина, почему затронутые клетки умирают.
В АЛЬСЕ смерть мотонейрона приводит к неспособности мозга управлять произвольно сокращающимися мышцами всюду по телу. В sIBM вырождение мышц приводит к мышечной слабости и ослабило силу.Много лет никто не знал, как TDP-43 переместился из его нормального рабочего пространства в ядро клетки. В исследовании 2015 года Коэн и коллеги нашли один возможный фактор: химическая модификация, известная как acetylation.
Клетки обычно используют acetylation, чтобы включить деятельность белков или прочь. В 2015 Коэн и коллеги сообщили, что acetylation в двух местах на TDP-43 заставил белок отделять от РНК. Белок тогда дрейфовал в цитоплазму и начал соединяться. Это исследование было проведено в клетках, выращенных в блюдах лаборатории.
Но подчеркнуть потенциальное отношение к человеческой болезни, ученые исследовали спинные мотонейроны от пациентов АЛЬСА и определили совокупности TDP-43, который был ацетилирован таким же образом.«Могло случиться так, что acetylation TDP-43 обычно функционирует как ‘выключатель’, который управляет способностью TDP-43 связать с ее целями – ДНК и РНК», сказал Коэн, член Центра Нейробиологии UNC. Если так, как тот нормальный процесс переключения спутывается в АЛЬСЕ, и другие болезни TDP-43 все еще неопределенное.
Для нового исследования исследователи исследовали эффект ацетилированного TDP-43 у живущих животных. В этом случае они стремились подражать sIBM у мышей, в который глыбы TDP-43 в мышечных клетках.Майкл Беремен, доктор философии, автор на бумаге и доцент в государственном университете NC, использует масс-спектрометрию, чтобы изучить модификации к белкам.«Довольно удивительно, что модификация, которая представляет 0,1 процента массы белка, может иметь такой неблагоприятный эффект в важном инициировании процессов, достигающих высшей точки в некрозе клеток», сказал Беремен, член Центра Здоровья человека и Окружающей среды в государстве NC. «Но это просто подчеркивает, как сложная биология болезни может быть.
Довольно возможно, что другие модификации к этому белку могли действовать подобным образом. Таким образом, обязательно, чтобы мы исследовали это с новыми технологиями в типовой подготовке и масс-спектрометрией».«Я склонен видеть sIBM и АЛЬС как следующий по существу из того же самого TDP-43-related патологического процесса – наносящего удар эффекта – но в различных типах клетки», сказал Коэн. «Преимущество изучения sIBM состоит в том, что мышечные клетки намного более доступны, чем мотонейроны, которые затронуты в АЛЬСЕ».
Как только мы понимаем роль TDP-43 в sIBM, мы можем также изучить этот процесс в нейронах.Он и его команда использовали специальный метод, чтобы ввести ацетилированные белки TDP-43 непосредственно в мышечные клетки мыши.
В отличие от обычных белков TDP-43, эти ацетилированные белки, быстро соединенные вне ядра. Обремененные совокупностью клетки показали многократные особенности, которые также замечены в человеческом sIBM.Исследователи наблюдали клеточные маркеры, указывающие, что мышечные клетки активно пытались избавиться от совокупностей TDP-43. Коэн и его команда нашли, что они могли повысить эти защитные механизмы клетки и быстро удалить большинство совокупностей, добавив фактор теплового шока 1 (HSF1), естественный белок, который, как известно, работает основным выключателем для процессов антископления в клетках.
Команда Коэна теперь надеется определить комплексы, подходящие для использования в пероральных наркотиках, которые имеют тот же самый эффект антисбора в группу. Беремен надеется развивать предназначенное испытание белка ацетилированных и формы ubiquitinated TDP-43, чтобы помочь усилиям по показу препарата Коэна как мере эффективности препарата.
«Идеально мы дали бы кому-то с sIBM препарат, который повышает эти системы антископления, и результатом было бы удаление совокупностей TDP-43 и возможное восстановление функции мышц», сказал Коэн. «Мы надеемся и подозреваем, что аналогичный подход работал бы на нейроны в АЛЬСЕ, также».