Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) – это процедура, при которой здоровые кроветворные стволовые клетки донора вводятся реципиенту в рамках потенциально лечебной терапии рака. Хотя эта терапия может спасти жизнь, серьезным осложнением является развитие болезни трансплантат против хозяина (РТПХ), которая вызывает значительную заболеваемость и может привести к летальному исходу. Перед аллогенной ТГСК пациент получает режим кондиционирования, химиотерапию, предназначенную для истощения его / ее нормальных лейкоцитов, включая Т-лимфоциты. Но новое исследование, проведенное исследователями из Бригама и женской больницы, Университета Осло (Норвегия) и Университета Ньюкасла (Великобритания), показало, что Т-клетки кожи и кишечника у реципиента выживают при режимах кондиционирования и продолжают выполнять свои обычные функции. Но при определенных условиях эти Т-клетки могут активироваться донорскими лейкоцитами и играть ранее недооцененную роль в острой РТПХ. Результаты исследователей опубликованы в The Journal of Clinical Investigation.
"Все годы изучения РТПХ считалось, что трансплантаты Т-лимфоцитов опосредуют болезнь и атакуют организм," сказал Томас Куппер, доктор медицины, председатель отделения дерматологии в Brigham. "Мы обнаружили в коже и желудочно-кишечном тракте, что Т-клетки, вызывающие РТПХ, также происходят от хозяина, то есть из собственных Т-клеток пациента. Эти прочные Т-клетки хозяина активируются клетками трансплантата, вызывая повреждение тканей. Это совершенно новое открытие было неожиданным и открывает двери для новых подходов к лечению и профилактике."
Режимы кондиционирования предназначены для истощения хозяина нормальных лейкоцитов, включая Т-клетки, чтобы освободить место для новой иммунной системы, которая разовьется из трансплантата. Когда кровь реципиента исследована после кондиционирования, Т-клетки трудно обнаружить. Но Куппер и его коллеги обнаружили, что, хотя Т-клетки крови реципиентов истощены, их тканевые Т-клетки в коже и кишечнике не функционируют. Исследователи использовали высокопроизводительное секвенирование ДНК Т-клеток и "короткий тандемный повтор"/ STR-анализ, который вместе определяет долю клеток крови (или ткани), которые происходят от донора (трансплантата) или реципиента (хозяина) соответственно. Они дополнительно изучили трансплантаты несоответствия хозяина / донора, мужчины и женщины, используя половые хромосомы XY для определения происхождения клеток. Команда также использовала модели мышей, пересадив человеческую кожу мышам с ослабленным иммунитетом, чтобы избежать отторжения, и протестировала способность Т-клеток кожи хозяина опосредовать РТПХ без донорских Т-клеток.
Основываясь на высокопроизводительном секвенировании и STR-анализе, команда увидела, что в коже и тонком кишечнике все еще присутствовало большое количество Т-клеток-хозяев, присутствующих в коже и тонком кишечнике во время РТПХ, даже когда клетки крови были на 100% донорского происхождения. Модели на мышах продемонстрировали, что резидентные в коже Т-клетки-хозяева могут быть активированы донорскими не Т-клеточными лейкоцитами, чтобы вызвать РТПХ-подобное воспаление кожи. Результаты показывают, что неожиданно резидентные Т-клетки кожи и кишечника не только выживают при режимах кондиционирования, но и присутствуют в тканях во время острой РТПХ и, весьма вероятно, играют важную роль в патофизиологии этого заболевания.
"Наше новое понимание РТПХ позволяет нам думать о резидентных Т-клетках памяти в организме хозяина / реципиента как о новой мишени для терапии, которая потенциально меняет правила игры," сказал Куппер. "Гипотетически мы могли бы использовать эту информацию, чтобы вмешаться раньше и, возможно, даже предотвратить возникновение РТПХ. Это исследование является примером того, как мы никогда не должны предполагать, что знаем все о механизме болезни, и всегда должны быть готовы бросить вызов преобладающим парадигмам, если к этому приводят данные."