Новые результаты исследований онкологического центра Fox Chase связывают распространенный вариант мощного противоопухолевого гена p53 с усилением воспалительных реакций после повреждения ДНК. Результаты могут помочь объяснить, почему афроамериканцы, у которых чаще встречается этот вариант, более восприимчивы к определенным видам заболеваний и рака, связанных с воспалением, таким как диабет II типа и колоректальный рак.
Морин Мерфи, доктор философии, доцент Fox Chase, опубликовала результаты в мартовском номере журнала Molecular and Cellular Biology и представит результаты на 102-м ежегодном собрании AACR 2011 в понедельник, 4 апреля.
Мерфи и ее коллеги изучали вариацию ДНК или полиморфизм, локализованный в аминокислоте 72 или кодоне 72 в гене p53 – люди могут иметь в этом месте аминокислоту пролин или аргинин. Вариант пролина чаще встречается у афроамериканцев и других людей, происходящих из регионов, расположенных вблизи экватора. Было известно, что варианты аргинина и пролина влияют на противоопухолевые функции p53 на клеточном уровне, но их роль в живых организмах не исследовалась.
Чтобы выяснить, как полиморфизмы влияют на активность p53, исследователи генетически сконструировали мышей для экспрессии пролина или варианта аргинина. У животных с вариантом пролина повреждающее ДНК излучение вызывало увеличение запрограммированной гибели клеток наряду с усиленной активацией генов воспаления.
"Это исследование является первым доказательством того, что p53 и его полиморфизм играют роль в воспалении," говорит Мерфи. "Теперь нам нужно взглянуть на эти варианты и на риск рака, связанный с воспалением".
Точно отслеживая, как вариант пролина увеличивает активацию генов воспаления, исследователи обнаружили, что пролиновая форма гена больше взаимодействует с ДНК-связывающим белковым комплексом, называемым NF-kB, который регулирует иммунный ответ на инфекцию и клеточный стресс. В соответствии с этим Мерфи и ее коллеги обнаружили, что мыши с вариантом пролина сильнее реагировали на вызов повреждения ДНК, чем мыши с вариантом аргинина.
Мерфи предполагает, что версия пролина может быть более распространена у людей, живущих вблизи экватора, потому что она может помочь людям бороться с большим количеством иммунных проблем, вызываемых вирусами и бактериями, которые процветают при более высоких температурах вблизи экватора.
Затем Мерфи и ее команда изучат, влияют ли полиморфизмы кодона 72 на восприимчивость животных к опухолям, связанным с воспалением, таким как колоректальный рак, связанный с колитом, рак простаты, рак желудка, вызванный инфекцией Helicobacter pylori, и рак печени, вызванный гепатитом B. вирус.
Мерфи отмечает, что мутации p53 наблюдаются в большинстве случаев рака человека, и этот факт придает особое значение исследованиям, проводимым в ее лаборатории.
"Ген-супрессор опухоли p53 – самый важный ген, связанный с раком," она говорит. "Он реагирует на повреждение ДНК и другие стрессы, останавливая клеточный цикл, помогая восстанавливать ДНК. Но когда повреждение слишком серьезное или когда формируется самое раннее предраковое поражение, p53 инициирует запрограммированную гибель этой предраковой клетки."
Эта область исследований была новой для Мерфи, которая полагалась на рекомендации коллег с разным научным опытом, чтобы быстро продвинуться в своих исследованиях. Отмечая совместную среду Fox Chase, она говорит, что "было не так уж больно переходить к созданию моделей мышей. Я не мог бы провести это исследование в другом месте."