Считается, что рецептор фарнезоида-X (FXR), также известный как главный регулятор метаболизма желчных кислот, играет роль в некоторых гепатобилиарных и желудочно-кишечных расстройствах. В исследовании, опубликованном в Американском журнале патологии, исследователи продемонстрировали дисфункциональную кишечную FXR-сигнализацию на крысиной модели холестатического поражения печени, сопровождающуюся кишечной бактериальной транслокацией (BTL), повышенной проницаемостью и воспалением. Примечательно, что сильнодействующий селективный агонист FXR обетихолевая кислота (INT-747) противодействовал этим эффектам, что указывает на потенциальное новое терапевтическое средство для лечения заболеваний печени.
FXR признан ключевым регулятором транскрипции метаболизма желчи в печени и кишечнике. "При экспериментальном холестазе агонизм FXR улучшает барьерную функцию подвздошной кишки за счет ослабления кишечного воспаления, что приводит к снижению бактериальной транслокации, демонстрируя решающую защитную роль FXR в оси кишечник-печень," сказал ведущий исследователь Лен Вербеке, MD, PhD, Отделение заболеваний печени и билиопанкреатических заболеваний в университетских больницах Лёвена, KU Leuven-University of Leuven, Бельгия.
Используемая модель вызвала холестатическое поражение печени у крыс (холестаз – это состояние, при котором поток желчи заблокирован). В одном эксперименте 51 крысе перевязали общий желчный проток (BDL) и затем обрабатывали носителем, 5 мг / кг урсодезоксихолевой кислоты (UDCA) или 5 мг / кг агониста FXR INT-747 через желудочный зонд каждые два дня. в течение 10 дней после операции. УДХК представляет собой желчную кислоту, аналогичную по молекулярной структуре INT-747, которая не обладает агонизирующими свойствами против FXR. INT-747 представляет собой полусинтетическое производное желчной кислоты, которое является первым в своем классе агонистом FXR.
У крыс, получавших носитель, хроническое холестатическое повреждение печени привело к дефициту пути FXR, на что указывает снижение экспрессии малого гетеродимерного партнера (SHP) нижележащего рецептора-мишени FXR. Этот дефицит сопровождался повышенной проницаемостью кишечника, о чем свидетельствует снижение трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) тощей и подвздошной кишок. "Это, в свою очередь, было связано с непропорциональной активацией порообразующего протеина плотного соединения клаудина-2 в тонкой кишке," объяснил доктор. Вербеке. Экспрессия уравновешивающего закрывающие поры клаудина-1 не изменилась у животных, получавших носитель.
Пероральное введение INT-747 приводило к реактивации пути FXR (измеряемого уровнями SHP) в подвздошной, а не в тощей кишке крыс BDL. Обработка агонистом FXR также выборочно восстанавливала кишечную проницаемость, как измерено с помощью TEER, хотя эффекты были ограничены подвздошной кишкой. Уровни клаудина-1 были значительно повышены в подвздошной кишке животных, получавших INT-747 (P ?0.02).
Лечение INT-747 также улучшило выживаемость. Все 19 крыс, обработанных INT-747, выжили по сравнению с 11 из 16 крыс из контрольной группы (P = 0.01).
Еще одним обнадеживающим открытием стало влияние INT-747 на BTL в кишечнике. Кишечный BTL определяется "как миграция жизнеспособных микроорганизмов из просвета кишечника к брыжеечным лимфатическим узлам и внекишечным участкам, таким как брюшная полость," объяснил доктор. Вербеке. Поскольку BTL может быть предвестником печеночной декомпенсации или ухудшения печеночной недостаточности, что приводит к полиорганной недостаточности и смерти, минимизация или предотвращение BTL может иметь решающее значение для обращения вспять каскада событий, связанных с серьезным повреждением печени. В этом исследовании среднее количество транслоцированных бактериальных штаммов уменьшилось с 4 до 2 в мезентериальных лимфатических узлах крыс BDL после обработки INT-747 (P <0.01).
Другие данные свидетельствуют о том, что INT-747 оказывает противовоспалительное действие. Соответственно, крысы, обработанные INT-747, показали более низкий средний вес селезенки, со значительно меньшим количеством лейкоцитов и естественных клеток-киллеров в селезенке и мезентериальных лимфатических узлах. Крысы контрольной группы показали значительное увеличение экспрессии интерферона-?, цитокин, продуцируемый естественными клетками-киллерами и заведомо регулирующий проницаемость кишечника; это увеличение подавлялось у крыс, получавших INT-747.
"Доступный клинический подход к профилактике и лечению бактериальной транслокации в настоящее время ограничивается деконтаминацией кишечника с помощью антибиотиков. Рост числа неудач лечения из-за многочисленных инфекций, вызванных грамположительными и мультирезистентными микроорганизмами у этих пациентов, стимулировал потребность в новых методах лечения / профилактике BTL и спонтанного бактериального перитонита, наиболее распространенной инфекции у пациентов с циррозом," заключил д-р. Вербеке. Результаты этого исследования подтверждают гипотезу о том, что дисфункция FXR является частью молекулярного патогенеза серьезного повреждения печени, и следует дополнительно изучить FXR-агонисты как возможные альтернативные варианты лечения.