Исследователи говорят, что результаты их исследования, опубликованного 5 августа в журнале Science, могут привести к новым методам лечения, чтобы остановить развитие однородно смертельного заболевания, которое поражает больше чем 30 000 американцев. Одно такое лечение уже разрабатывается для тестирования в людях после того, как текущее исследование показало, что остановило повреждение нервной клетки у мышей с АЛЬСОМ.Начало АЛЬСА, также известного как болезнь Лу Герига, отмечено постепенной деградацией и возможной смертью нейронных аксонов, тонких прогнозов на нервных клетках, которые передают сигналы от одной клетки до следующего.
На службе ее величества вооруженных сил Великобритании исследование показывает, что отклоняющееся поведение фермента под названием RIPK1 повреждает нейронные аксоны, разрушая производство миелина, мягкие подобные гелю аксоны окутывания вещества, чтобы изолировать их от травмы.«Наше исследование не только объясняет механизм аксональной травмы и смерти, но также и определяет возможную защитную стратегию противостоять ему, запрещая деятельность RIPK1», сказал главный следователь исследования Цзюньин Юань, профессор Элизабет Д. Хэй Цитобиологии в HMS.Новые результаты следуют вплотную за рядом основных открытий, сделанных Юанем и коллегами за прошлое десятилетие, показывая RIPK1 как ключевой регулятор воспламенения и некроза клеток. Но вплоть до сих пор, ученые не знали о его роли в аксональном упадке и АЛЬСЕ.
Эксперименты, проводимые у мышей и в человеческих клетках АЛЬСА, показывают, что, когда RIPK1 находится вне контроля, он может зажечь аксональное повреждение, выделив химическую цепную реакцию, которая достигает высшей точки в демонтаже защитного миелина прочь аксонов и вызова аксонального вырождения – признак АЛЬСА.RIPK1, исследователи нашли, причиняет ущерб, непосредственно нападая на миелиновые заводы тела – нервные клетки, известные как олигодендроциты, которые прячут мягкое вещество, богатое жиром и белком, который обертывает вокруг аксонов, чтобы поддержать их функцию и оградить их от повреждения.
Основываясь на предыдущей работе из лаборатории Юаня, показывающей, что деятельность RIPK1 могла быть заблокирована химическим названным necrostatin-1, исследовательская группа проверила, как клетки АЛЬСА в блюдах лаборатории поддадутся тому же самому лечению. Действительно, necrostatin-1 приручил деятельность RIPK1 в клетках мышей, генетически измененных, чтобы развивать АЛЬС.
В заключительном наборе экспериментов исследователи использовали necrostatin-1, чтобы рассматривать мышей с аксональным повреждением и задней слабостью ноги, контрольным признаком аксонального упадка, подобного мышечной слабости, которая появляется на ранних стадиях АЛЬСА в людях. Necrostatin-1 не только восстановил миелиновые ножны и остановил аксональное повреждение, но также и предотвратил слабость конечности у животных, отнесся с ним.
Соединение точекВ начале их экспериментов следователи сконцентрировали внимание на гене, названном optineurin (OPTN).
Прошлое исследование показало присутствие дефектов OPTN у людей и с унаследованными и со спорадическими формами АЛЬСА, но ученые не были уверены, ли и как OPTN был вовлечен в развитие болезни. Чтобы узнать, исследователи создали мышей, генетически измененных, чтобы испытать недостаток в OPTN. Исследуя клетки спинного мозга под микроскопом, ученые заметили, что аксоны мышей, пропускающих ген OPTN, были раздуты, воспламененные и гораздо меньше в числе, по сравнению с клетками спинного мозга, полученными из мышей с геном OPTN. Эти аксоны также имели признаки миелиновой деградации.
Поразительно, исследователи заметили те же самые признаки аксонального упадка в клетках спинного мозга, полученных от человеческих пациентов с АЛЬСОМ. Мыши с дефицитом OPTN также показали потерю силы в их задних ногах. Дальнейшие эксперименты показали, что отсутствие OPTN было особенно вредно для прячущих миелин клеток. Таким образом исследователи завершили, дефицит OPTN непосредственно выводил из строя миелиновые фабрики нервной системы.
Но один вопрос остался: Как отсутствие OPTN повреждало эти клетки?Дымящееся оружиеИща присутствие химикатов, обычно замечаемых во время воспламенения и некроза клеток, исследователи заметили аномально высокие уровни RIPK1 – известного покровителя некроза клеток – в клетках спинного мозга от мышей, испытывающих недостаток в OPTN. Кроме того, ученые наблюдали, что следы других разрушительных химикатов, часто принимаемых на работу RIPK1, убили клетки.
«Это было, как будто мы видели химические следы некроза клеток, оставленного позади RIPK1 и его новичками», сказал Юань.То наблюдение, Юань добавил, было дымящимся оружием, связывающим проступок RIPK1 с дефицитом OPTN.
Другими словами, исследователи сказали, функционируя правильно, ген OPTN, кажется, регулирует поведение RIPK1, гарантируя, что его уровни контролируются, что это сломано быстро и что это очищено из клеток своевременно. В отсутствие такого надзора, однако, RIPK1, кажется, выходит из-под контроля и вызывает вред.В заключительном наборе экспериментов исследователи исследовали нейроны, полученные из мышей с наиболее распространенной унаследованной формой АЛЬСА, одного вызванного мутациями в гене под названием SOD1.
Действительно, уровни RIPK1 были подняты в тех клетках также. Таким образом следователи сказали, OPTN может не быть единственным геном, регулирующим поведение RIPK1. Вместо этого RIPK1, кажется, питает аксональное повреждение через различные формы унаследованных и приобретенных форм АЛЬСА.
Результаты предполагают, что RIPK1 может быть вовлечен в диапазон других нейродегенеративных заболеваний, отмеченных аксональным повреждением, включая рассеянный склероз, определенные формы спинальной мышечной артрофии и даже болезни Альцгеймера.