Хорошо известно, что хроническое употребление алкоголя связано с увеличением частоты и тяжести респираторных инфекций. Предыдущие исследования показали, что увеличение тяжести заболевания, вызванного инфекциями, вызванными вирусом гриппа (ВГА), частично связано с неспособностью обеспечить устойчивый IAV-специфический Т-клеточный ответ CD8, а также со специфическим нарушением способности этих Т-клеток. продуцировать интерферон γ (IFNγ). Новое исследование на грызунах дополнительно изучает повреждение CD8 Т-лимфоцитов хроническим употреблением алкоголя и обнаруживает, что некоторые эффекторные функции CD8-Т-клеток становятся ограниченными или уменьшенными, в то время как другие эффекторные функции остаются нетронутыми.
Результаты будут опубликованы в онлайн-выпуске журнала Alcoholism: Clinical за сентябрь 2014 г & Экспериментальные исследования и в настоящее время доступны на раннем этапе просмотра.
"Хорошо известно, что хроническое употребление алкоголя ставит под угрозу иммунную систему человека," объяснил Кевин Л. Легге, доцент кафедры патологии Университета Айовы, а также автор-корреспондент исследования. "Этот факт подчеркивается при изучении восприимчивости хронических алкоголиков к инфекционным заболеваниям. У пациентов-алкоголиков значительно повышается риск заражения внеклеточными бактериями, внутриклеточными бактериями и вирусами. Многочисленные отчеты документально подтверждают, что у алкоголиков более высокий уровень бактериальной пневмонии, сепсиса, менингита и перитонита. Среди наиболее изученных примеров повышенной предрасположенности к тяжелым респираторным заболеваниям после хронического злоупотребления алкоголем являются бактериальные пневмонии. Фактически, Бенджамин Раш, главный хирург Континентальной армии и подписавший Декларацию независимости, еще в 1785 году описал алкоголиков как предрасположенных к желтой лихорадке, туберкулезу и пневмонии. Более поздние исследования показали, что уровень смертности в два-семь раз выше, а также повышенная заболеваемость у лиц, хронически употребляющих алкоголь, по сравнению с пациентами с неалкогольной пневмонией."
"Также с 1800-х годов известно, что расстройства, связанные с употреблением алкоголя, связаны с повышенной восприимчивостью к легочным инфекциям – как вирусным, так и бактериальным, включая внебольничную пневмонию и туберкулез – острый респираторный дистресс-синдром и хроническую обструктивную болезнь легких," добавил Ильхем Мессауди, доцент биомедицинских наук Калифорнийского университета в Риверсайде. "Поэтому понимание механизмов, лежащих в основе повышенной восприимчивости к легочным инфекциям и травмам у лиц с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя, чрезвычайно важно. Хотя несколько исследований продемонстрировали, что это явление частично связано со значительными нарушениями в иммунной системе, наше понимание влияния злоупотребления алкоголем на иммунитет остается неполным."
"Иммунитет и долговременная защита от вирусных инфекций гриппа обеспечивается двумя компонентами адаптивного иммунного ответа," объяснил Легге, "а именно антитела, которые нейтрализуют вирус, предотвращая инфекции, и Т-клетки, которые находят и убивают инфицированные клетки, тем самым ограничивая распространение вируса на другие клетки и останавливая инфекцию. Наша предыдущая работа показала, что хронические уровни алкоголя предрасполагают к усилению тяжести заболевания – как симптомов, так и летальности – после инфицирования вирусом гриппа. Фактически, хронический алкоголь кардинально меняет то, что обычно является субклинической инфекцией, в летальный исход. Наши предыдущие исследования показали, что это изменение тяжести заболевания частично связано с воздействием алкоголя на Т-лимфоциты CD8. Хроническое употребление алкоголя может уменьшить количество CD8 T-клеток, доступных для защиты от инфекции, и это уменьшение CD8 T-клеток тем серьезнее, чем дольше продолжительность воздействия алкоголя, а также ограничивает способность оставшихся CD8 T-клеток использовать один из их антивирусных инструментов. Таким образом, хронический алкоголь атакует иммунный ответ CD8 Т-лимфоцитов на двух разных уровнях: ограничивая количество клеток, которые могут бороться с инфекцией, и ограничивая способность оставшихся клеток бороться с инфекцией."
Исследователи давали мышам алкоголь в питьевую воду в течение восьми или 12 недель. Мышей интраназально инфицировали IAV; впоследствии была исследована активация и эффекторные функции IAV-специфических CD8 Т-клеток как в лимфатических узлах, дренирующих легкие, так и в легких.
"Т-клетки используют несколько инструментов, называемых эффекторными функциями, для ограничения и контроля патогенов," сказал Легг. "Хотя наше предыдущее исследование продемонстрировало потерю количества CD8 Т-клеток и способность оставшихся CD8 Т-клеток вырабатывать IFN, было неясно, были ли и сколько из других инструментов, которые, как известно, используют Т-клетки CD8, были вызваны хроническим употреблением алкоголя. Здесь мы показываем, что некоторые, но не все эффекторные функции CD8 Т-клеток снижаются при хроническом злоупотреблении алкоголем. Таким образом, мы показываем, что алкоголь может оказывать явное влияние на эффекторную способность CD8 Т-клеток, ограничивая или уменьшая некоторые функции, оставляя другие эффекторные функции нетронутыми. Известно, что запуск каждого конкретного эффекторного пути требует точных сигналов. Следовательно, дальнейшее картирование того, какие эффекторные функции изменены, в сочетании с исследованием соответствующих молекул может дать многообещающие мишени для лекарств для отмены воздействия алкоголя на эту важную популяцию адаптивных иммунных клеток."
"Трудно выявить механизмы в клинических условиях из-за неопределенности точного количества потребляемого препарата, а также из-за других побочных эффектов," добавил Мессауди. "Таким образом, использование модели на животных позволяет нам конкретно выявить дефекты иммунного ответа без дополнительных вмешивающихся факторов. Мы знаем, что хроническое воздействие алкоголя также приводит к подавлению Т-клеточных ответов CD8 у мышей после инфицирования внутриклеточной бактерией Listeria monocytogenes, а дефекты в ответах Т-лимфоцитов CD8 также были выявлены в модели ВИЧ-инфекции на макаках-резусах. Взятые вместе, эти различные исследования показывают, что Т-лимфоциты CD8 могут быть чрезвычайно чувствительны к алкоголю. Понимание этого обеспечивает терапевтическую цель, так что теперь мы можем сосредоточить наши усилия на разработке стратегий, направленных в первую очередь на усиление функции Т-лимфоцитов CD8. Например, новые стратегии вакцинации, которые более эффективны для индукции Т-клеточного ответа CD8, могут быть разработаны специально для этой популяции."
"Что касается людей, эта работа предполагает, что у алкоголиков может быть серьезная дыра в нормальном адаптивном иммунном ответе против вируса гриппа," сказал Легг. "В настоящее время невозможно легко исправить грипп-специфический ответ Т-лимфоцитов CD8. Однако одно из наших предыдущих исследований продемонстрировало, что противогриппозный препарат осельтамивир, по-видимому, эффективен в ограничении распространения вируса гриппа в условиях хронического употребления алкоголя. Результаты этого исследования вкупе с результатами этого исследования показывают, что осельтамивир может иметь многообещающие результаты."