DBA – редкий тип анемии, которая поражает 5 человек за миллион. Это характеризуется нарушениями кровоснабжения, короткой высотой и уродствами в сердце, небе и руках.
Предыдущие наблюдательные исследования сообщили, что приблизительно 20% этих пациентов развивают различные типы рака в течение их первых 46 лет жизни; в частности, лимфомы – опухоли крови – но также и солидные опухоли, такие как рак толстой кишки, остеогенная саркома и гинекологические раковые образования. Другие исследования разработали модели животных, которые резюмируют особенности этого типа анемии, но не склонность к раку.Теперь, исследователи CNIO достигли этого, работая над белком RPL11. Они обнаружили, что мыши с частичным дефицитом RPL11 (т.е. одна из двух копий гена дефектное) не только страдают от неправильного поколения и созревания эритроцитов (порождение анемии), но также предрасположены к lymphomagenesis – развитие лимфом.
ВЛИЯНИЕ НА ‘ОПЕКУНА ГЕНОМА’Пациенты DBA показывают изменения в рибосомных белках, те, которые принадлежат рибосомам, органоидам в клетках, которые ответственны за синтезирование белков. Однако, когда другие исследовательские группы произвели модели животных с мутациями в некоторых из этих белков, те модели животных испытали гематологические беспорядки, которые типичны для анемии – эритроциты не произведены или не назревают правильно – но о склонности рака не сообщили. Исследователи CNIO решили работать определенно над рибосомным белком RPL11, чтобы попытаться резюмировать эту особенность в их модели животных, и они были успешны.
Мануэль Серрано, который привел исследование, объясняет, почему они приняли решение сосредоточиться на этом белке: «Клетки нуждаются в рибосомах, чтобы функционировать правильно, чтобы распространиться и вырасти; мы знали, что, когда что-то идет не так, как надо в этих органоидах, RPL11 действует в качестве выключателя, который активирует p53 ген, чтобы мешать клеткам распространиться и сформировать опухоли; этот механизм называют рибосомным напряжением. P53 – один из главных генов-супрессоров опухоли, определенных до настоящего времени, до такой степени, что ее уместность в предотвращении рака привела к нему называемый опекуном генома. Эта важная функция заставила нас думать, что белок мог играть важную роль в склонности рака, наблюдаемой в пациентах с DBA: если RPL11 видоизменен, он теряет способность активировать p53, чтобы предотвратить опухоли, вызванные клеточным повреждением».
В дополнение к нанесению вреда нормальной функции p53 гена-супрессора опухоли мутации в RPL11 также увеличивают уровни онкогена MYC, белок, который, когда произведено на аномально высоких уровнях, может способствовать развитию опухолей. «Мы полагаем, что в DBA оба объединенные фактора способствуют, чтобы вызвать развитие рака», говорит Люсия Моргэдо-Палакин, исследователь и ведущий автор данной статьи. «Один из следующих шагов в исследовании должен был бы подтвердить, что этот сбой p53 и высокий уровень MYC также присутствуют в человеческих пациентах, страдающих от этого типа анемии».УЛУЧШЕНИЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ DBAЕсли результаты исследования подтверждены в людях, оно могло бы представлять качественный прыжок в лечении Алмазной-Blackfan анемии. «Сегодня, они – кортикостероиды, которыми управляют, и данные переливания крови – которые только уменьшают симптомы анемии, увеличивая уровни эритроцитов – или они подвергаются пересадке костного мозга, категорическому лечению. Однако ни один из этих методов лечения не обращается к наблюдаемой склонности рака в этих пациентах.
Наша модель животных будет очень полезна для исследования, если какой-либо из существующих методов лечения рака мог бы быть эффективным против этой особенности DBA», говорит Джанлука Варетти, исследователь CNIO, который также участвовал в исследовании.