Приблизительно у 10-15% белого и 30-35% азиатских пациентов с NSCLC есть мутация в рецепторе эпидермального фактора роста (EGFR), который может быть успешно предназначен с ингибиторами EGFR, названными ингибиторами киназы тирозина (TKI), такими как erlotinib, gefitinib и afatinib. Однако эти пациенты будут в конечном счете развивать сопротивление терапии EGFR TKI и дальнейшей мутации EGFR по имени счета T790M на 60% этого приобретенного сопротивления.
Профессор Жан-Шарль Сория, председатель Отдела Разработки лекарственного средства в кампусе Гюстава Русси Кансера, Франция, скажет Симпозиум: «В настоящее время нет никаких одобренных целенаправленных методов лечения для мутанта больных раком легких EGFR, которые развивают мутацию T790M, что означает, что их болезнь неизбежно ухудшится. Rociletinib (CO-1686) является новым и мощным устным ингибитором EGFR, разработанным, чтобы выборочно предназначаться для обоих начальная буква, активирующая мутации EGFR, а также мутацию сопротивления T790M. Этот комплекс экономит нормальный (дикий тип) EGFR, и это означает, что вызывает гораздо меньше токсичных побочных эффектов, чем другие ингибиторы EGFR. Поэтому это может принести пользу пациентам и как первой линии и второй – или лечение более поздней линии, произведя длительную клиническую выгоду и с уменьшенным профилем токсичности по сравнению с текущими методами лечения ингибитора EGFR.
Текущие TKIs запрещают нормальный EGFR, а также мутанта EGFR, вызывая подобную прыщам кожную сыпь и паронихию – воспламенение сгибов ткани вокруг пальца и ногтей на пальцах ног – оба из которых могут быть очень неприятными для пациентов."Пациенты с продвинутым NSCLC с мутацией EGFR, с или без мутации сопротивления T790M, были зарегистрированы в фазе клиническое испытание I/II в центрах в Европе, Австралии и США; прием пациентов для фазы, которую я разделяю исследования, начался в марте 2012, и для части фазы II в августе 2013. Часть фазы I исследования исследовала две формулировки и многократные дозы и графики rociletinib; 625 мг два раза в день непрерывно гидробромида (HBr) соленая форма таблетки rociletinib были идентифицированы как основная доза, график и формулировка для части фазы II исследования.К октябрю 2014 179 пациентов лечились в терапевтических дозах (или 900 мг два раза в день freebase формулировки или 500 мг или более два раза в день таблетки соли HBr).
Предварительные результаты для всех этих пациентов (те с и без T790M и мутации сопротивления T790M) включают полную долю ответивших 46% и темп борьбы с болезнями 84%.Профессор Сория представит подробные данные Симпозиуму по 56 пациентам, которые имели мутацию сопротивления T790M и получили основную дозу и формулировку (625 мг два раза в день) или уменьшенную дозу 500 мг два раза в день. Среднему числу предшествующих методов лечения для этих пациентов было три года; все пациенты лечились ранее с, по крайней мере, еще одной терапией EGFR TKI и большинством пациентов, получающих химиотерапию также.
Приблизительно 80% этих пациентов немедленно рассматривали после того, как их рак прогрессировал во время лечения с TKI. Исследование продолжается, накапливая пациентов быстро, и данные о компьютерной томографии доступны на 27 из этих пациентов, из которых 18 имел подтвержденный ответ на лечение, давая полную долю ответивших 67% и среднее выживание без прогрессий 10,4 месяцев.Еще среди 11 evaluable пациентов, у которых не было мутации T790M, четыре, имел подтвержденный ответ на лечение (полная доля ответивших 36%), и у этой группы пациентов было среднее выживание без прогрессий 7,5 месяцев. Профессор Сория скажет: «Переповышение чувствительности к TKI не может составлять большинство этих ответов, так как большинство пациентов оторвалось TKI как своя непосредственная предшествующая терапия».
Неблагоприятные побочные эффекты rociletinib были управляемы и включали бессимптомную гипергликемию (высокие кровяные уровни сахара), тошнота и диарея, и они были главным образом умеренными или умеренными (класс 1 или 2). Только у двух пациентов была любая форма сыпи, которая была классом 1 и переходным процессом. Наиболее распространенным, более серьезным неблагоприятным событием (класс 3) была гипергликемия, которая наблюдалась в 14% пациентов. Гипергликемия может обычно лечиться с обычно прописанным пероральным препаратом.
Профессор Сория скажет: «В конечном счете почти все больные раком легких с мутациями EGFR будут развивать сопротивление в настоящее время доступным методам лечения, включая TKI, оставляя врачей и пациентов без эффективных вариантов лечить это смертельное заболевание. Данные из rociletinib клинических испытаний предполагают, что мы можем быть в состоянии успешно быть нацеленными и преодолеть сопротивление ингибиторам EGFR и принести новое, целенаправленное лечение пациентам, которым нужны они больше всего».
Ответы, замеченные в пациентах, которые приобрели сопротивление ранее лечению TKI, но без доказательств мутации T790M, были неожиданны. Возможные объяснения включают:присутствие больших областей опухоли, которые действительно имеют мутацию T790M, но были пропущены иглой биопсии (разнородность опухоли);тест не достаточно чувствителен, чтобы обнаружить низкие уровни мутации T790M, приводящей к ложному отрицанию;rociletinib запрещает альтернативный путь («след обхода») кроме EGFR, который стимулирует приобретенное сопротивление EGFR TKI. «Действительно, мы теперь знаем, что метаболит rociletinib запрещает путь IGF1-R, которому мы верим, может составлять часть деятельности, наблюдаемой в T790M-отрицательных пациентах», скажет профессор Сория.