Проводя эксперименты в эндотелиальных клетках, они обнаружили, что белок под названием KLF15 (подобный Kruppel фактор 15) защищает эти клетки от повреждения в случае серьезных условий, таких как кислородное лишение, которое может привести к легочной гипертонии. Они продолжали показывать, что KLF15 вероятен ключевой регулятор генов, важных для поддержания надлежащей функции кровеносных сосудов легкого.
Интересно, это может защитить сердечно-сосудистую систему от условий, которые подобны тому, что животные испытывают во время бездействия.Во время государства уменьшенного кислорода уровни KLF15 могут понизиться, вызвав ряд цепных реакций, которые, вероятно, способствуют травме кровеносного сосуда и развитию легочной гипертонии.
В доказательстве исследований понятия говорят следователи, они смогли генетически изменить клетки, выращенные в блюде способом, которое заставило их увеличивать выражение KLF15 и полностью изменять повреждение – восстановление клеток к нормальной функции несмотря на воздействие низких кислородных уровней. Описание экспериментов и результатов, который был издан онлайн 22 февраля 2018 в журнале Arteriosclerosis, Тромбозе и Сосудистой Биологии, предлагает новые цели разработки лекарственного средства для легочной гипертонии.«Наше продвижение экспериментов наше понимание способа, которым низкие кислородные уровни вызывают у кровеносных сосудов отвращение», говорит Льюис Ромер, Доктор медицины, старший соавтор исследования и преподаватель анестезиологии и медицины интенсивной терапии, цитобиологии, биоинженерии и педиатрии в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса.
Ромер также проводит исследование при легочной гипертонии в Джонсе Хопкинсе Детский Центр. «Результаты также потенциально продвигают поиск наркотиков, которые не только управляют легочной гипертонией, но также и могут полностью изменить болезнь или вылечить его».В Соединенных Штатах легочную гипертонию считают редким заболеванием, затрагивая приблизительно 109 на миллион людей моложе 65 и 451 за миллион 65 старше установленного возраста, говорит Ромер.
Состоянием можно управлять через лекарства, которые максимизируют кровоток через легкие или, в серьезных случаях, пересадке сердца или пересадке комплекса «сердце-легкие». Легочная гипертония составляет приблизительно $4,9 миллиарда к $5,8 миллиардам в ежегодном здравоохранении, тратящем во всем мире, говорит Ромер.
Оставленный невылеченный, половина людей с условием может умереть в течение двух – пяти лет после диагноза, он говорит, «таким образом, для медицинского сообщества очень важно надеть лучшую ручку, что продолжает основную болезнь».Белки в семье KLF, как известно, являются важными регуляторами и биологической функции развития кровеносных сосудов. KLF15, как показали, недавно играл защитную роль в некоторых сердечных условиях, таких как сердечная недостаточность и формирование аортальных аневризм, но его роль в изменении функции эндотелиальных клеток, выравнивающих кровеносные сосуды легкого, была неизвестна.Поэтому для текущего исследования, исследовательская группа намеревалась определять роль KLF15 в управлении критическими генами для функции эндотелиальных клеток в легочном подобном гипертонии состоянии.
Среди результатов следователи показали следующее: KLF15 обычно изобилует эндотелиальными клетками и регулирует другие ферменты, очень важные для эндотелиальной функции, включая репрессию Arg2 (arginase-2); в состоянии низкого кислорода, уровней снижения KLF15 и увеличений Arg2; и сверхвыражение, которое KLF15 мог абсолютно обратный ущерб, нанесенный воздействием низкого кислородного государства, еще раз позволяя производству азотной окиси – натуральное вещество, которое расширяет кровеносные сосуды, чтобы увеличить кровоток и предотвращает неправильную модернизацию кровеносного сосуда и воспламенение.«Когда клетки выставлены низким кислородным уровням, они производят большие суммы реактивных кислородных разновидностей, которые вредны, и также понижают количества азотной окиси, которая является защитной. Это приводит клетки к состоянию «окислительного напряжения», говорит Дипеш Пэнди, доктор философии, доцент анестезиологии и медицины интенсивной терапии в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса и ведущем члене исследовательской группы. «Когда мы увеличиваем выражение KLF15 в этих клетках, производство реактивных кислородных разновидностей и азотной окиси вернулось нормальному».Добавляет Дэн Берковиц, M.B.B.Ch., Доктор медицины, преподаватель анестезиологии и медицины интенсивной терапии и заместителя председателя для исследования в анестезиологии и медицины интенсивной терапии в Джонсе Хопкинсе, «Мы по существу принимаем на работу естественный защитный механизм, который используется зимующими животными и используя его как потенциальную терапию в контексте напряженного стимула, который в этом случае является дефицитом кислорода или лишением.
Механизм называют SUMOylation, и агенты, которые способствуют этому процессу, могли стать новыми методами лечения для легочной гипертонии».В стратегиях увеличить KLF15, запрещая de-SUMOYlating фермент, SENP1 (sentrin-определенная протеаза 1) может представлять новые терапевтические подходы для легочной гипертонии, авторы, говорится. План состоит в том, чтобы проверить эти методы лечения у крыс и мышей.
Способствующими авторами был Йохеи Номура, Макс К. Россберг, Daijiro Hori, Анил Бхэтта, Gizem Keceli, Thorsten Leucker, Лакшми Сэнтэнэм и Лариса А. Шимода Джонса Хопкинса.Работа была поддержана американским Сердечным Грантом развития Ученого Ассоциации и Премией Следователя StAAR Медицины Анестезиологии и Интенсивной терапии Университета Джонса Хопкинса Pandey; Национальное Сердце, Легкое и Институт Крови премия RO1 (#HL124213) Берковицу; и грант от Kley Dom Biomimetics до Romer.