«Мы обнаружили, что ключ захватывает этот белок в покоящемся государстве», сказал Хан Хьюберт Инь, преподаватель биохимии в Институте BioFrontiers и ведущий автор работы, опубликованной сегодня по своей природе Химическая Биология, описав открытие. «Это могло быть переменой парадигмы».Больше чем 23,5 миллиона американцев страдают от аутоиммунных болезней как ревматоидный артрит, склеродерма и волчанка, при которой фанатичная иммунная реакция приводит к боли, воспламенению, заболеваниям кожи и другим хроническим проблемам со здоровьем.Три из лучших пяти наркотиков продажи в цели Соединенных Штатов ослабить их признаки.
Но никакое лечение не существует, и лечение дорогое и идется побочные эффекты.«Учитывая распространение этих болезней, есть большое стремление к альтернативам», сказал Инь.
В течение многих лет ученые подозревали, что белок, названный Подобным Потерям рецептором 8 (TLR8), играет ключевую роль во врожденной иммунной реакции. Когда это чувства присутствие вируса или бактерий, это проходит серию шагов, чтобы преобразовать от его пассивного до активного государства, приводя в действие каскад подстрекательских сигналов отбить иностранного захватчика. Но, как Инь объяснил, «это может быть обоюдоострый меч», приводящий к болезни, когда тот ответ чрезмерный.Поскольку TLR8 имеет уникальную молекулярную структуру и скрыт в эндонекоторых – бесконечно малом пузыре в клетке – а не на поверхности клетки, это доказало чрезвычайно трудную цель разработки лекарственного средства.
«Это – долго искавший цель с очень небольшим успехом», сказал Инь.Но его исследование показывает, что подобная препарату молекула под названием МЕДЬ-CPT8m связывает с и запрещает TLR8 и проявляет «мощные противовоспалительные эффекты» на ткань пациентов с артритом, остеоартритом и болезнью Стилла, редкой аутоиммунной болезнью.Для исследования Инь и его соавторы использовали показ высокой пропускной способности, чтобы просмотреть больше чем 14 000 маленьких комплексов молекулы, чтобы определить, была ли у них правильная химическая структура, чтобы связать с TLR8. Они определили четыре, который разделил подобную структуру.
Используя ту структуру как модель, они химически синтезировали сотни новых комплексов, чтобы найти тот, который отлично связал с и запретил TLR8.Предыдущие усилия предназначаться для белка сосредоточились на закрытии его, когда это находится в своем активном государстве. Но комплекс, который обнаружил Инь, препятствует тому, чтобы он активировал в то время как все еще в его пассивном государстве.
«Прежде, люди пытались закрыть открытую дверь, чтобы закрыть его. Мы нашли, что ключ захватил дверь с внутренней части, таким образом, это никогда не открывается», сказал Инь.
Намного больше исследования необходимо, но это могло привести к лечению, которое наносит удар по первопричине аутоиммунных болезней, вместо того, чтобы просто лечить симптомы.С помощью Офиса Передачи технологии меди Инь уже подал заявку на патент и надежды идти дальше к исследованиям на животных и клиническим испытаниям в течение следующих двух лет.Тем временем новый комплекс может служить первым в своем роде инструментом, чтобы понять точно, что TLR8 и другие девять подобных потерям рецепторов делают в теле.
«Наше исследование обеспечивает первый маленький инструмент молекулы, чтобы закрыть этот белок, таким образом, мы можем понять его патогенез», сказал Инь.Национальные Институты Здоровья финансировали исследование.
Исследователи из Токийского университета, Университета Цинхуа и Пекинского Союза Медицинская Больница Колледжа в Пекине способствовали исследованию.