«Мы склонны думать о раке, следующем из мутаций, которые позволяют генам сделать вещи, которые они не были должны или включать, когда они должны быть тихими. Но рак может также следовать из потери функции гена. Некоторые гены подавляют рак.
Когда Вы выключаете эти подавители, рак растет», говорит Дэн Зэодореску, Мэриленд, доктор философии, директор Университета Колорадского Онкологического центра и ведущего автора исследования.Чтобы обнаружить, какие гены, когда дезактивировано, могли бы вести рак мочевого пузыря, Theodorescu и коллеги выключили гены, один за другим, в моделях клетки рака мочевого пузыря.
Конечно, подавляющее большинство генных исследователей заставило замолчать не, имел значения – они не были функционально связаны с ростом опухоли. Но в конечном счете в этом экране shRNA всего генома, Theodorescu и коллеги выключили ген AGL.
Результат был существенным.«В опухолях, которые были отобраны в моделях мыши, это были только клетки низко в AGL, которые смогли вырасти», говорит Зэодореску. Другие гены, немного пониженные в этих успешных опухолях, включали INMT, OSR2, ZBTB4 и GPR107, но уменьшение в AGL далеко опередило другие и поместило AGL наверху нашего списка для дальнейшего исследования», говорит Зэодореску.
Интересно, этот ген также видоизменен при наследственном заболевании печени, названном гликогенозом 3 (GSDIII). В GSDIII потеря AGL делает клетки неспособными эффективно обработать гликоген и таким образом, избыточный гликоген растет в печени.
С открытием низкой AGL при раке печени и связанных намеках от GSDIII, Theodorescu и коллеги обратились к вопросам того, как AGL стимулирует рост рака, и является ли управляемый AGL ростом экспонатом условий лаборатории или на самом деле особенность человеческой болезни.Чтобы оценить этот управляемый AGL механизм роста, команда оценила все гены, которые изменяются в ответ на выключение AGL в раковых клетках. Команда видела, что клетки увеличили производство фермента SHMT2, который позволяет клеткам обрабатывать гликоген в глицин, аминокислота, которая, как известно, стимулирует рост рака. Зэодореску видел то же самое увеличение SHMT2, приводящего к большему количеству глицина в его камерах рака мочевого пузыря.
И предыдущие исследования показывают, что глицин необходим для быстрого быстрого увеличения опухолевых клеток.Таким образом, поскольку AGL спускается, глициновый синтез повышается, и опухоли больше в состоянии распространиться.Чтобы обнаружить клиническую уместность этого механизма, Theodorescu и коллеги посмотрели на AGL и выражение SHMT2 в 561 образце человеческого рака мочевого пузыря. Конечно же, пациенты с опухолями низкой AGL испытали затруднения, чем пациенты с опухолями высокой AGL.
Группа видела подобный эффект в моделях мыши: с заставленной замолчать AGL модели мыши рака мочевого пузыря показали увеличенный рост клеток, и почти удвойте темп нового формирования кровеносного сосуда, который использование опухолей поставлять новые ткани питательными веществами.«Сначала, это показывает, что AGL и уровни SHMT2 могли использоваться в прогнозе рака мочевого пузыря – с более низкой AGL и выше SHMT2, прогноз хуже и может сообщить решениям лечения.
Кроме того, эти гены могут быть наводимыми игроками в пути, который ведет рак. Затрагивая эти уровни, мы можем быть в состоянии влиять на курс болезни», говорит Зэодореску.