Ул. Ученые Детской исследовательской больницы Джуда определили новый путь, который помогает контролировать иммунный баланс за счет реципрокной регуляции специализированных Т-лимфоцитов, которые играют очень разные воспалительные роли.
Исследователи также установили, что два препарата, которые по-разному действуют на ослабление воспалительной реакции у пациентов с рассеянным склерозом или после трансплантации органов, нацелены на этот новый механизм. По словам исследователей, дальнейшие исследования этого пути могут привести к разработке новых лекарств для блокирования других аутоиммунных заболеваний или к новым лекарствам против отторжения. Работа опубликована в текущем онлайн-выпуске журнала Nature Immunology.
Т-клетки – это белые кровяные тельца, отвечающие как за управление, так и за модуляцию иммунного ответа. В этой работе основное внимание уделяется действующему механизму, когда Т-клетки дифференцируются в более специализированные Т-хелперные 1 (Th1) клетки, которые вызывают воспаление, или регуляторные Т-клетки, которые работают, чтобы выключить его и защитить здоровую ткань от ошибочной иммунной атаки.
"Успех или неудача иммунного ответа требует, чтобы Т-клетки приняли правильное решение об их судьбе," сказал Хунбо Чи, доктор философии.D., помощник члена Санкт-Петербургского. Джуд, кафедра иммунологии, и старший автор статьи.
"В этой статье мы описываем рецептор, который контролирует определение клеточной судьбы различных подмножеств Т-клеток; контроль выбора между воспалительной или регуляторной Т-клеткой," Чи сказал. Более ранняя работа Чи и других связала рецептор S1P1 с другими аспектами функционирования Т-клеток.
Исследователи также обнаружили неожиданные доказательства того, что ответ Т-клеток регулируется липидом, который секретируют Т-клетки, а не белком, известным как цитокин. В случае подтверждения, Чи сказал, что это открытие станет первым разом, когда липид, а не белок, будет выполнять такую сигнальную функцию в Т-клетках.
Для этого исследования исследователи использовали как культивируемые клетки, так и специально выведенных мышей, чтобы связать рецептор S1P1 с судьбой двух подгрупп Т-клеток. Стимуляция S1P1 активирует путь, который заставляет клетку превращаться в провоспалительную клетку Th1. Клетки Th1 объединяют другие иммунные компоненты для борьбы с инфекциями и другими угрозами. В то же время активация S1P1 подавляет дифференцировку регуляторных Т-клеток. S1P1-зависимый эффект на обе подгруппы Т-клеток зависит от его способности ослаблять передачу сигналов через другой путь в Т-клетке; этот второй путь использует другой молекулярный путь, чтобы влиять на судьбу Т-клеток, работая через активацию цитокином TGF-бета сигнальной молекулы, называемой Smad3.
"Между двумя подмножествами ячеек происходит обратное изменение. С этой системой Т-клетки, которые не становятся регуляторными Т-клетками, имеют тенденцию становиться Т-хелперами типа 1," Чи сказал.
Путь S1P1 также нацелен на лекарство против отторжения рапамицин, которое используется для защиты пациентов с трансплантацией органов, и FTY720, который обещает стать первой пероральной терапией для использования против рецидивирующего рассеянного склероза. Это исследование является первым, в котором показано, что обе работы частично модулируют этот молекулярный путь.
Работа расширяет более ранние исследования лаборатории Чи, показывающие, что рецептор S1P1 играет центральную роль в подавлении развития и функции регуляторных Т-клеток. "В этой статье мы показываем, что рецептор также контролирует дифференцировку обычных Т-клеток," он сказал, особенно клетки Th-1. S1P1 также играет роль в перемещении Т-клеток по телу.
Исследователи теперь сосредоточены на более подробном понимании путей. Вопросы включают в себя то, как S1P1 активирует путь mTOR. После активации mTOR, комплекс протеинкиназ, работает, чтобы ослабить передачу сигналов по пути TGF-Beta – Smad3, тем самым способствуя дифференцировке Th1-клеток за счет регуляторных Т-клеток.