После 12 недель приема противоастматического препарата подгруппа пациентов с диабетом 2 типа показала клинически значимое снижение уровня глюкозы в крови в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования, сообщают Медицинская школа Университета Калифорнии в Сан-Диего и Исследователи из Мичиганского университета.
В статье, опубликованной 5 июля в журнале Cell Metabolism, команда под руководством Алана Салтиэля, доктора философии, директора Института диабета и метаболического здоровья Калифорнийского университета в Сан-Диего, и Элиф Орал, доктора медицины, директора программы MEND по ожирению и метаболическим расстройствам в университете. из Мичигана вместе с учеными из Института биологических наук Солка определили молекулярную сигнатуру у пациентов, которые ответили на амлексанокс, противовоспалительное и противоаллергическое лекарство, используемое для лечения астмы, которое было разработано в 1980-х годах в Японии. Открытие еще не готово для клиники, но оно раскрывает потенциальный новый терапевтический подход к лечению диабета 2 типа.
"Когда мы посмотрели на группу, принимавшую лекарство, мы увидели бимодальное распределение, то есть были некоторые респонденты и некоторые не отвечающие. Мы не понимали почему, поэтому провели молекулярный анализ биопсий жировых клеток, взятых у пациентов в начале и в конце исследования," сказал Сальтиэль.
"В группе респондентов уровень воспаления в жировой ткани был выше, чем в группе не отвечающих на лечение в начале исследования, что указывает на то, что в воспалении есть что-то, что предрасполагает человека к ответной реакции. И что действительно поразительно, так это то, что более 1100 изменений генов произошли исключительно у респондентов."
Амлексанокс – ингибитор двух ферментов, IKKε и TBK1. В предыдущих исследованиях Салтиель и его команда обнаружили, что эти два фермента индуцируются у мышей с ожирением, вызывая снижение расхода энергии или уменьшение сжигаемых калорий. Это побудило их искать ингибиторы этих ферментов путем скрининга библиотеки из 150 000 химических веществ. Они нашли амлексанокс. Введение ингибитора мышам с ожирением привело к их похуданию, в то время как их чувствительность к инсулину увеличилась, что улучшило их диабет и жировую болезнь печени.
Испытания на людях показали, что изменения генов, которые произошли в модели на мышах, также произошли в группе респондентов-людей. Уровень сахара в крови у пациентов, участвовавших в клинических испытаниях, снизился, поскольку гены, участвующие в расходе энергии, изменились.
Доказательство концепции началось с неслепого исследования безопасности шести пациентов. За ним последовало контролируемое исследование 42 пациентов с ожирением и диабетом 2 типа. Половина пациентов была рандомизирована в группу плацебо, а другая половина получала амлексанокс в течение трех месяцев. Измерялись уровень сахара в крови, чувствительность к инсулину, вес и жир в печени. Биопсия жировых клеток из средней части живота каждого пациента была взята до и после испытания, чтобы измерить изменения в экспрессии генов.
"Самая захватывающая часть этого заключается в том, что у нас есть новый препарат, который раньше никогда не изучался," сказал Сальтиэль. "Это новый механизм лечения диабета и ожирения печени. Это многообещающе, но есть еще много вопросов, на которые нужно ответить."
Среди них: какие изменения генов наиболее важны для нацеливания? Какая правильная дозировка препарата? В какое время суток следует вводить? Как часто следует принимать препарат пациентам? Какие еще комбинации препаратов можно применять с амлексаноксом? Можно ли увеличить процент респондентов? Сохранится ли благоприятное действие препарата на более длительное время?
Треть участников слепого исследования ответили. Среди респондентов с неалкогольной жировой болезнью печени также наблюдалось улучшение.
Сальтиэль сказал, что его лаборатория в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего планирует глубже изучить изменения генов, чтобы лучше понять, какие из них наиболее важны, которые влияют на жир в печени, что приводит к изменениям уровня сахара в крови и т. Д. Он планирует новое клиническое испытание на людях с коллегами из Мичигана.
"Мы планируем новое исследование, чтобы выяснить, можем ли мы разделить пациентов, которые, вероятно, ответят на лечение, в зависимости от степени основного воспаления," сказал Сальтиэль. "Во втором исследовании будет изучена комбинация с другим лекарством, которое, по нашему мнению, будет особенно эффективным."
Сальтиель начал эту работу, будучи директором Института наук о жизни (LSI) в Мичиганском университете; химический скрининг проводился в Центре химической геномики LSI; клиническое испытание проводилось в Мичиганском университете. Анализ данных и образцов биопсии проводился в Калифорнийском университете в Сан-Диего и в Институте Солка.