Рак ободочной и прямой кишки (CRC) является второй главной причиной смерти от рака в Западном мире. Опухоли, которые несут мутации в генах KRAS (40% CCR) или генах BRAF (между 5 и 15% этих типов раковых образований) безрезультатно лечат и имеют бедный прогноз. «Лекарства ингибитора KRAS чрезвычайно токсичны, и использование ингибиторов BRAF ограничено, потому что терпимость им может быть быстро приобретена. Поэтому идентификация новых терапевтических целей жизненно важна для улучшающегося лечения, «объясняет доктор Эспиноса.Для этого проекта исследователи изучили образцы от 98 больных раком ободочной и прямой кишки с различными мутациями в KRAS и генах BRAF.
Результаты показывают, что, хотя мутант KRAS и белки BRAF активируют подобные пути, они действуют по-другому на элементы пути NF-kB (только KRAS активирует NF-kB), один из самых важных путей в регулировании врожденного и приобретенного иммунитета. Частично связанный с его функцией как регулятор иммунной реакции, путь NF-kB – также ключевой регулятор развития рака.
Поэтому блокировка этого пути – одна из обычно предложенных стратегий лечения этой болезни. В этом контексте, «Определяя различия в поведении KRAS и BRAF на элементах NF-kB важный шаг в персонализации лечения на основе запрещения и в проектировании определенных стратегий каждого типа рака. Наши результаты указывают, что ингибиторы NF-kB не имели бы никакого эффекта на видоизмененные опухоли BRAF, в отличие от видоизмененных опухолей KRAS», говорит доктор Льюис Эспиноса.
Кроме того, результаты исследования начали новую терапевтическую стратегию на основе запрещения P45-IKKα фермент, белок, который важен в случае BRAF, видоизменил опухоли для развития опухоли. Этот фермент (P45-IKKα) произведен в endosomes, клеточный органоид, который транспортирует материал, который был просто добавлен к клеткам и которому нужна определенная кислая окружающая среда для оптимальной работы. Эксперименты показали, что запрещение endosomal окисления предотвращает активацию P45-IKKα и определенно тормозит рост раковых клеток с мутантом BRAF, и в пробирке и в естественных условиях. «Мы показываем, что эти endosomal ингибиторы, в настоящее время используемые в, например, профилактика и лечение малярии может использоваться, чтобы предотвратить метастаз рака ободочной и прямой кишки, не увеличивая токсичность стандартного лечения. На самом деле мы нашли, что запрещение окисления endosomes увеличивает эффект обычной химиотерапии у мышей, «говорит доктор Льюис Эспиноса.
Хотя эти результаты – важный шаг вперед в понимании механизмов развития опухоли, больше исследования необходимо, прежде чем это лечение может быть применено к клинической практике. Текущий центр исследовательской группы должен определить новые ингибиторы функции endosomal, которые более эффективны и более определенно сосредоточенные на P45-IKKα фермент.