Расхожее вывод среди ученых в течение многих лет высказало предположение, что, по причине того, что у людей с синдромом Дауна имеется дополнительная хромосома, нарушение, вероятнее, направляться из наличия через чур многих генов либо белков, находившихся в той дополнительной структуре.Но недавнее изучение говорит о том, что совсем противоположное могло быть верным – что недостаток белка в мозгу больных синдрома Дауна имел возможность внести в врождённые пороки и познавательное ухудшение сердца, характеризующие синдром.
Ученые продемонстрировали в ряде опытов, что существуют более низкие уровни этого белка в мозгах людей и мышей с синдромом Дауна, чем присутствуют у мыши и людей без нарушения.Исследователи кроме этого продемонстрировали, что вручную управляющие части РНК, регулирующие белок, имели возможность расширить содержания белка и на линиях клетки человека и на мозгах мыши. Практически, экспериментальный препарат, действующий на те сегменты РНК, возвратил данный белок к обычным уровням у мышей та модель синдром.В то время, когда данный сегмент РНК повышенно продуцируется – подразумевать, что больше из него присутствует, чем нужный в клетке – содержание белка понижается либо есть underexpressed.
В общем итоге по крайней мере пять из этих сегментов РНК конечно повышенно продуцируются в людях с синдромом Дауна, по причине того, что сегменты размещаются на хромосоме 21 – хромосома, вызывающая нарушение.«Мы говорим о смещающей парадигму идее, что, быть может, мы должны искать underexpressed белки и не повышенно продуцируемые белки в синдроме Дауна», сообщил Терри Элтон, ведущий преподаватель фармакологии и автор исследования в Университете штата Огайо.«Что это предлагает сообществу синдрома Дауна, потенциал как минимум для пяти новых терапевтических целей преследовать».Центры по профилактике и контролю болезней оценивают, что у примерно 13 из каждых 10 000 младенцев, появившихся в Соединенных Штатах ежегодно, имеется синдром Дауна, характеризуемый в первую очередь диапазоном легкой либо средней степени тяжести интеллектуальных ограниченных возможностей, вероятного задержанного языкового развития и проблем с физической координацией.
Изучение издается в недавней проблеме Издания Биохимии.Эльтон, кроме этого временный директор Огайо Национальный НИИ Лёгкого Дэвиса и Сердца, наткнулся на эту теорию о синдроме Дауна при работе над разным белком, связанным с сердечно-сосудистым заболеванием.
Это выясняется белком, что он изучал в течение 25 лет, был отрегулирован одной из этих микроРНК, которая, как мы знаем, размещается на хромосоме 21.Важная роль РНК в клетке обязана сделать белок, и белки являются стандартными блоками всей жизни.
Но процесс имеет большое количество шагов. MicroRNAs являются мелкими частями РНК, связывающими с РНК посредника, содержащей фактический комплект руководств для постройки белков. В то время, когда та сообщение сделана, но, микроРНК ингибирует создание белка. То, из-за чего это происходит, не всецело осознано, но все более и более микроРНК вычисляют маленькими молекулами, оказывающими громадное влияние во многих физиологических процессах.
Для его изучения сердечно-сосудистого заболевания Эльтон отыскал, что генетическая черта у некоторых людей вынудила одну определенную микроРНК быть плохой на ее работе, приведя к уровням большого содержания белка, содействующим сердечно-сосудистому заболеванию. Эту трудящуюся со сбоями молекулу именуют микроРНК 155, либо Мир 155.«Так, мы заинтересовались Миром 155, и это находится на хромосоме 21. Это – то, как мы подскочили к синдрому Дауна», сообщил Элтон.
Существует кроме этого прочная связь между синдромом и сердцем Дауна. Примерно добрая половина из тех с синдромом рождается с врожденными пороками сердца – неприятности с анатомией сердца, не коронарные артерии. Но они не страдают от сердечно-сосудистого заболевания либо большого кровяного давления.Появление биомедицинской информатики разрешило ученым применять суперкомпьютеры, дабы изучить геном человека в поиске генов и их разных взаимоотношений в контексте людской заболевании.
Элтон консультировался с биоинформатической базой данных и отыскал, что пять микроРНК сидят на хромосоме 21, и он и сотрудники показали в прошлом изучении, что все пять из них повышенно продуцируются в тканях, сердцах и мозгах больных синдрома Дауна.«Это указывает, что безотносительно белков эти микроРНК работа с есть underexpressed», сообщил Элтон.Предстоящее изучение базы данных предложило, дабы эти пять микроРНК предназначались для 1 695 белков, все из которых имели возможность привести к в синдроме Дауна, по причине того, что они – underexpressed.
Дабы сузить это к более управляемому числу, несколько Эльтона должна была высказать образованное предположение на базе множества данных, включая что белки, каковые связаны с этими микроРНК, сделаны клетками в мозгу и сердце – две области, в большинстве случаев затронутые синдромом Дауна.Белок показался как привлекательная цель обучаться: белок methyl-CpG-binding 2, известный как MeCP2. Среди обстоятельств это казалось ответственным: мутация в этом белке, как уже известно, ведет к синдрому Rett, познавательному нарушению.«Так, мы пологали, что это были больше, чем совпадение, что данный белок играет роль в обычном мозговом развитии, и в случае если белок не функционирует право, Вы планируете иметь познавательное ухудшение.
Быть может, это – сообщение», сообщил Элтон. «Мы все еще не знаем, есть ли это самым ответственным белком, связанным с синдромом Дауна. Но мы смогли пойти и доказать с научной точки зрения, что MeCP2 есть целью этих микроРНК на хромосоме 21».
Исследователи применяли всего две из этих пяти микроРНК на хромосоме 21 для опытов в этом изучении, Мир 155 и Мир 802, дабы соответствовать единственным микроРНК, дешёвым в генетически спроектированной модели мыши синдрома Дауна.Во-первых, исследователи сделали копии соответствующих микроРНК. На людских линиях клетки головного мозга они руководили уровнями тех двух молекул, дабы продемонстрировать обратную сообщение с белком.
В случае если микроРНК были более активными, уровень белка MeCP2 понизился. В то время, когда микроРНК были underexpressed, содержания белка повысились.После этого, исследователи изучили взрослую и эмбриональную ткань людской мозга от здорового и образцов синдрома Дауна, взятых из нацбанка ткани.«И во взрослых и в эмбриональных примерах мозга синдрома Дауна, это не имело значения, на какую область мозга мы наблюдали, белки MeCP2 снизились.
Это легко наблюдения без манипуляции с отечественной стороны, и MeCP2 практически не существует в мозгу синдрома Дауна», сообщил Элтон. «Мы отметили белок флуоресцентной молекулой, и для сравнения, мы имели возможность визуализировать и ценить, сколько MeCP2 делалось нейронами в контрольных примерах».MeCP2 есть транскрипционным причиной, означая, что он включает гены и прочь.
В случае если его уровни являются через чур низкими в мозгу, это предлагает, дабы гены под влиянием его наличия трудились со сбоями, кроме этого. На базе прошлого изучения второй группой коллеги и Эльтон сосредоточились на двух генах, затронутых белком MeCP2 для их следующего комплекта опытов.
Смотря опять на образцы ткани людской мозга, они нашли, что гены были вправду затронуты пониженным содержанием белка в мозгах синдрома Дауна – один ген, что в большинстве случаев заставляет замолчать MeCP2, был в изобилии, и ген, что должен был быть активирован, был underexpressed. Потому, что эти два изученные гена знали роли в невральном развитии, Элтон заявил, что результаты внесли предложение еще более очень сильно, дабы эффекты пониженного белка на гены, возможно, содействовали познавательным проблемам, связанным с синдромом Дауна.Наконец, исследователи удостоверились в надежности экспериментальный препарат, названный антагомиром на мышах, служащих моделями для изучения синдрома Дауна. Антагомиры являются относительно новыми агентами, оказывающими неактивные микроРНК.
Ученые ввели антагомир в мозги этих мышей, дабы вынудить Мир замолчать 155 с целью расширить уровни белка MeCP2. Спустя семь дней по окончании инъекции, уровень белка в леченных мозгах мыши напомнил уровни в обычных мозгах мыши.«Мы продемонстрировали, что можем фиксировать протеиновую патологию у мышей тот синдром Дауна модели.
Но мы не можем отменить патологию, уже показавшуюся», сообщил Элтон. «Это – отправная точка, но думается, что у нас имеется новые терапевтические цели разглядеть».Эта работа была поддержана грантами от Национальных Университетов Здоровья и Фондатиона Жерома Лежона.Соавторами изучения был Дональд Кун, Джерард Нуово, Микки Мартин, Джеральдин Малана, Сара Сэнсом, Адам Плейстер и Дэвид Фельдман Огайо Национальный НИИ Лёгкого Дэвиса и Сердца; Элвин Терри младший и Уэйн Бек из Отделения Медицинского колледжа штата Токсикологии и Джорджия Фармакологии; и Элизабет Хэд из Университета Мозгового Старения и Деменции, Отделения Неврологии, Калифорнийского университета, Ирвина.
ИсточникУниверситет штата Огайо