Результаты были изданы журналом Clinical Cancer Research.Когда целенаправленные методы лечения были сначала одобрены для лечения рака, они были провозглашены как потенциальное «лечение» для различных типов раковых образований и приемлемой альтернативы химиотерапии, так как они были разработаны, чтобы предназначаться для мутаций, ответственных за рак, экономя здоровые, невидоизмененные клетки. В случае меланомы ген BRAFV600E/K походил на особенно многообещающую цель, так как ген видоизменен приблизительно в 40 – 50 процентах всех случаев меланомы. Однако, в то время как пациенты с этими мутациями, которые принимают наркотики, разработанные, чтобы предназначаться для мутаций BRAF, действительно живут немного дольше, они часто вновь впадают в течение нескольких месяцев после лечения.
«Мы когда-то думали, что предназначенные методы лечения могли быть ‘чудодейственным средством’ для лечения рака, но мы узнавали со временем, что это просто не имеет место, особенно относительно ингибиторов BRAF для меланомы», сказал Рассел Э. Кауфман, Доктор медицины, президент, заслуженный из Института Wistar и ведущего автора исследования. «Мы чувствовали, что было важно исследовать микроокружающую среду опухоли, чтобы дать одно возможное объяснение того, почему пациенты становятся стойкими к целенаправленной терапии, чтобы вести решения лечения и возможно прибыть в лучше, более эффективные методы лечения».Кауфман и его исследовательская группа решили сосредоточиться на макрофагах, типе лейкоцита, который назвали «Человеком Pac» иммунологи, потому что это обходит и «ест» различные типы клеточных обломков, подобных характеру галереи. Макрофаги – самая богатая клетка воспаления при меланомах, и их присутствие обратно пропорционально коррелируется с состоянием пациента на всех стадиях болезни. Макрофаги, связанные с меланомой были связаны с развитием рака различными способами, но их роль в сопротивлении ингибиторам BRAF не была правильно определена до этого исследования.
Клетки меланомы и макрофаги были оценены при помощи в пробирке клетка coculture система и много аналитических процедур, чтобы определить уровни быстрого увеличения рака и некроза клеток. Исследователи также использовали две мышей преклинические модели, чтобы определить, могут ли, используя макрофаги, поскольку цели на самом деле увеличить эффективность ингибиторов BRAF.Исследователи нашли, что ингибиторы BRAF активируют путь активированной митогеном киназы белка (MAPK) в макрофагах. Этот путь используется клетками, чтобы помочь рецепторам на поверхности клетки общаться с ДНК в клетке, чтобы произвести белки.
В этом случае активация пути приводит к производству сосудистого фактора эндотелиального роста (VEGF), сигнальный белок, тесно связанный с ростом опухоли, потому что это способствует формированию кровеносных сосудов, которые должны пережить опухоли. VEGF, произведенный в макрофагах в свою очередь, активирует путь MAPK в клетках меланомы, таким образом стимулируя рост раковых клеток.С этой информацией исследователи обнаружили, что блокирование пути MAPK или передачи сигналов VEGF, кажется, полностью изменяет установленное макрофагом сопротивление. Быть планированием макрофаги также увеличило деятельность антиопухоли ингибиторов BRAF у мыши и человеческих моделей опухоли.
С другой стороны присутствие макрофагов при меланомах смогло предсказать более раннее повторение после лечения.«Это исследование дает нам важное понимание нецелевых эффектов, которые эти ингибиторы могут иметь на пациентов», сказал Кауфман. «С этой информацией мы определили, как важный из этих нецелевых эффектов может быть, и отсюда, мы можем решить, должен ли правильный подход предназначаться для самих макрофагов или проектировать новые наркотики BRAF-запрещения, которые не активируют макрофаги».