Небольшое химическое изменение – изменение положения двух атомов водорода – делает разницу между здоровыми мышами и мышами с инсулинорезистентностью и ожирением печени, основными факторами риска диабета и сердечных заболеваний. Внесение изменений предотвратило появление этих симптомов у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, и обратило вспять предиабет у мышей с ожирением.
Ученые изменили траекторию метаболического заболевания, деактивировав фермент под названием дигидроцерамид десатураза 1 (DES1). Это остановило удаление ферментом конечных атомов водорода из жирного липида, называемого церамидом, что привело к снижению общего количества церамидов в организме.
Это открытие подчеркивает роль церамидов в метаболическом здоровье и указывает на DES1 как "поддающийся наркотику" цель, которую можно использовать для разработки новых методов лечения метаболических нарушений, таких как преддиабет, диабет и болезни сердца, которые влияют на здоровье сотен миллионов американцев. Ученые из Университета здравоохранения штата Юта и исследовательских лабораторий Merck провели исследование, опубликованное в Интернете в журнале Science 4 июля 2019 г.
"Мы определили потенциальную терапевтическую стратегию, которая чрезвычайно эффективна и подчеркивает, насколько сложные биологические системы могут быть глубоко затронуты тонкими изменениями в химии," говорит Скотт Саммерс, доктор философии.D., заведующий кафедрой питания и интегративной физиологии U of U Health, который был соавтором исследования вместе с Дэвидом Келли, M.D., ранее исследовательских лабораторий Merck.
"Наша работа показывает, что церамиды играют важную роль в метаболическом здоровье," говорит Саммерс. "Мы думаем о керамидах как о следующем холестерине."
Это не первый случай, когда группа Саммерса обнаружила, что снижение содержания церамидов может обратить вспять признаки диабета и нарушения обмена веществ. Однако методы, использованные в предыдущих экспериментах, вызвали серьезные побочные эффекты, показывая, что этот подход не подходит для терапевтического применения.
На этот раз вместо того, чтобы решать проблему с помощью кувалды, они разработали прекрасный скальпель. Они задавались вопросом, может ли внесение наименьшего возможного изменения в точное время и в определенном месте привести к лучшим результатам.
Чтобы снизить церамиды, исследователи заблокировали заключительный этап синтеза церамидов двумя способами. Группа Саммерса генно-инженерных мышей, у которых ген, кодирующий DES1, мог быть отключен в зрелом возрасте и деактивировал ген в тканях по всему телу или, альтернативно, в печени или жировых клетках. Группа Келли вводила короткую шпилечную РНК во взрослую печень, метод, который избирательно снижал выработку DES1 за счет разрушения предшественника РНК.
Ученые сначала протестировали новые подходы, поместив взрослых мышей на диету с высоким содержанием жиров – ту, которая напоминала тесто для печенья с большим количеством сахара и в шесть раз больше жира, чем при нормальной диете для грызунов. За три месяца мыши набрали в два раза массу тела. Наряду с ожирением возникла нагрузка на их метаболическое здоровье. У них развилась резистентность к инсулину и накопление жира в печени – оба признака нарушения обмена веществ.
В течение нескольких недель после снижения церамидов с использованием любой из этих методик произошли значительные изменения. Мыши остались тучными, но их метаболическое здоровье улучшилось. Жир очищается от печени, и они реагируют как на инсулин, так и на глюкозу, как здоровые тощие мыши. В отличие от предыдущих вмешательств, мыши оставались здоровыми в течение двухмесячного исследования. Долгосрочные последствия для здоровья в настоящее время исследуются.
"Их вес не изменился, но изменилось то, как они обрабатывали питательные вещества," говорит Саммерс. "Мыши были толстыми, но счастливыми и здоровыми."
Согласно другой парадигме, снижение содержания церамидов перед посадкой мышей на диету с высоким содержанием жиров предотвращало увеличение веса и инсулинорезистентность.
Хотя влияние снижения содержания церамидов на человека до сих пор неизвестно, есть доказательства того, что церамиды связаны с метаболическими заболеваниями, говорит Саммерс. Он отмечает, что клиники уже проводят скрининговые тесты на церамид, чтобы оценить индивидуальный риск развития сердечных заболеваний.
Саммерс и Келли в настоящее время разрабатывают препараты, ингибирующие DES1, с целью создания новых терапевтических средств. "Этот проект дает существенное подтверждение того, что это скрытая и очень эффективная точка вмешательства," говорит Келли.
Когда хорошее становится плохим
Если керамиды вызывают плохое самочувствие, зачем они вообще?? Группа Саммерса решила этот вопрос, измерив, как липид влияет на метаболизм. Они обнаружили, что церамиды запускают ряд механизмов, которые способствуют хранению жира в клетках. Они также ухудшают способность клеток использовать глюкозу, один из видов сахара, в качестве топлива.
Доказательства этих эффектов включают активацию молекулярного пути Akt / PKB, который подавляет как способность клеток синтезировать сахара, так и забирать их из кровотока. В то же время церамиды частично замедляют обмен жирных кислот, заставляя клетки печени увеличивать накопление жирных кислот, а жировую ткань сжигать меньше жира.
По словам Саммерса, изменение того, как элементы используют топливо, является преимуществом в краткосрочной перспективе. Это связано с тем, что церамиды играют еще одну роль в укреплении клеточной мембраны. Кроме того, способствование накоплению жира увеличивает производство керамидов. Эти данные приводят к модели, предполагающей, что одним из преимуществ церамидов является то, что они защищают клетки. Когда пищи много и клетки накапливают много жира, повышение уровня церамидов укрепляет внешнюю мембрану клеток, предотвращая разрывы.
"Работа в этой роли обычно хороша, но потенциально может быть плохой," объясняет Тревор Типпеттс, аспирант в лаборатории Саммерса. Он, U of U, доцент медицинских исследований, профессор Бхагират Чаурасиа, Ph.D., и двое их коллег по Merck, Рафаэль Майораль Монибас, доктор философии.D., и Цзиньци Лю, Ph.D., разделять ведущее авторство.
Типпетс объясняет, что проблемы возникают в периоды хронического переизбытка, например, при ожирении, когда уровни церамидов постоянно высоки. Команда Саммерса предполагает, что стойкое нарушение метаболического гомеостаза приводит к инсулинорезистентности и жировой болезни печени.
Результаты намекают на нормальную роль керамида. "Мы думаем, что керамиды превратились в датчик питания," говорит Чауразия. Он говорит, что керамиды служат сигналом, помогая организму справиться с ситуацией, когда количество жира, поступающего в клетки, превышает его энергетические потребности и его запасы.
Эти результаты приводят к глубокому пониманию того, как клетки в организме оценивают статус питательных веществ и соответствующим образом адаптируются. "Для меня это действительно захватывающий результат," Чаурасия говорит.
Исследование опубликовано как "Нацеливание на двойную связь церамида улучшает инсулинорезистентность и стеатоз печени." in Science online 4 июля 2019 г., и было проведено в сотрудничестве между исследователями из Университета здравоохранения штата Юта, исследовательских лабораторий Merck, Института сердца и диабета Baker IDI, Университета Брунея-Даруссалама и SCIEX.