Чтобы сделать как можно больше комнаты для несущего кислород гемоглобина белка, в значительной степени все остальное в этих предшествующих эритроцитах – ядро, митохондрии, рибосомы и более – очищены. Забивание эритроцитов с гемоглобином важно.
Выполнение так гарантирует, что ткани и органы всего тела хорошо кормят с кислородом, чтобы продолжить их нормальные функции.Но как эта модернизация клетки происходит для начала?Больше 20 лет Дэниел Финли, преподаватель цитобиологии в Медицинской школе Гарварда, был на поисках, чтобы распутать процесс позади этого глубокого клеточного преобразования.Теперь, благодаря достижениям в технологии и случайной встрече с исследователями в лаборатории в Бостоне Детская Больница, Финли и его сотрудники определили механизм позади специализации эритроцита и показали, что этим управляет фермент, который он сначала изучил в 1995.
Их результаты, изданные 4 августа в журнале Science, могли зажечь развитие нового лечения нарушений кровоснабжения и раковых образований.«Создание узкоспециализированных клеток очень важно для процессов, таких как кислородная поставка к тканям, наша способность видеть и воспроизвести и сделать кожу», сказал Финли. «Понимание точно, как это происходит, дает нам лучшее понимание части самой фундаментальной недвижимости живых существ».
Во время специализации клетки нежелательные части универсальной, незрелой клетки удалены протеасомой, пожирающими белок рядами молекул или «компакторами мусора клеток», говорит исследование первого автора Энтони Туань Нгуена, HMS MD-PhD студента.Исследователи намереваются находить механизм, который управляет, какие части разрушены и какие части сэкономлены, прежде чем предшествующий эритроцит становится полноценным.У Финли была догадка, что процессом управлял фермент под названием UBE2O, который он и коллеги определили в 1990-х.
Фермент отмечает части клетки для разрушения, помечая их с маленьким белком, названным ubiquitin. Эта маркировка позволяет протеасоме признавать клетки, предназначенные за разрушение.
Обширное оборудование, известное как система ubiquitin-протеасомы (UPS), постоянно включается всюду по телу, чтобы удалить ненужные белки и сохранять клетки свободными от беспорядка.Ранее, UPS не был связан со специализацией эритроцитов.
Однако в его раннем исследовании в области UBE2O, Финли заметил большие количества фермента, существующего в незрелых эритроцитах. Это было сильной подсказкой. Комбинация явного присутствия UBE2O и его известной функции как клеточный съемник обломков сделала его многообещающим кандидатом на роль ключевого регулятора специализации клетки. Все же назад когда он сначала пришел к этой реализации, у Финли не было ни технологии, ни финансирования, чтобы проанализировать развитие эритроцита в необходимой молекулярной детали.
«Это была рыба, которая ушла», сказал он.Двадцать лет спустя части, Финли должен был вновь открыть свое заброшенное расследование, встали на свое место, когда он встретил Марка Флеминга, на службе ее величества вооруженных сил Великобритании преподавателя патологии в Бостоне Детская Больница. Изучая клетки крови, Флеминг определил мышь мутанта, которая испытала недостаток в ферменте UBE2O.
Зная, что Финли интересовался ферментом и его возможной ролью в специализации клетки, Флеминг связался с ним.Исследователи заметили, что мыши без фермента были анемичными, маркер дефицита эритроцита.
Наблюдение поддержало понятие, что UBE2O может играть роль в развитии эритроцита.Используя ряд тестов, которые полагались на крупномасштабные исследования белка, не доступные в более ранние десятилетия, исследователи подтвердили роль фермента. Их результаты показали, что незрелые эритроциты, испытывающие недостаток в UBE2O, сохранили сотни белков и не стали специализированными.Исследователи также продемонстрировали, что, когда изолировано от незрелых эритроцитов и проверил в других типах клетки, UBE2O все еще отметил правильные белки для разрушения, предположив, что фермент – основной регулятор специализации эритроцита.
Исследователи должны все же определить, управляет ли механизм, который они нашли в эритроцитах, специализацией других клеток также. Финли говорит, что это, вероятно, делает.
«Я думаю, что наша работа привлекает внимание к сложным процессам позади развития специализированных клеток, которое замечено всюду по природе», сказал Финли.Поскольку фермент играет важную роль в развитии эритроцитов, исследователи говорят, что надеются, что их работа могла привести к методам лечения для определенных нарушений кровоснабжения и раковых образований крови. Данное исследование показало, что у мышей дефицит UBE2O сильно подавил симптомы нарушения кровоснабжения, известного как бета талассемия. Этот аспект исследования особенно дразнящий Нгуену, которому связали генную мутацию с условием.
«Было действительно захватывающе определить и изучить возможное лечение этого генетического заболевания», сказал Нгуен. «Тем более, что это может затронуть меня лично».Среди соавторов на исследовании были Мигель Прадо, Пол Шмидт, Anoop Sendamarai, Джошуа Уилсон-Грэйди, Мингвеи Мин, Декан Кампанья, Гэн Тянь, Юань Ши, Верена Дедерер, Мона Коэн, Натали Кюехнль, Жоао Паулу, Ю Яо и Митчелл Вайс в Св. Джуде Детский Научно-исследовательский госпиталь в Мемфисе; Моника Джастис в Центре Питера Джилгэна Исследования и Изучения в Онтарио; Марк Флеминг и Стивен Гиджи.
Это исследование было поддержано грантами Национальных Институтов Здоровья 5R21HL116210, 5R01HL125710, U01 HD39372 и R01 CA115503; Программа обучения Медицинской науки NIH предоставляет T32GM007753; грант NIH F30 HL124980; грант NIH K01 DK098285; грант Biogen Idec 6780680-01 и Алмазный Фонд Анемии Blackfan.